導讀

Vapourtec

“8分鐘 vs. 8小時——這不是某個短期賽跑的成績，而是連續流技術為PROTAC藥物Vepdegestrant關鍵合成步驟帶來的效率革命。每一步工藝優化的背后，都是藥物從實驗室走向患者的加速。在綠色制藥與可持續制造日益成為行業主旋律的當下，這項技術突破為原料藥的連續化生產提供了具參考價值案例。"

2026年5月1日，美國FDA正式批準了Vepdegestrant（商品名：Veppanu）用于治療攜帶ESR1突變的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期或轉移性乳腺癌患者。Vepdegestrant（商品名：Veppanu）通過異雙功能分子的巧妙設計，一端結合雌激素受體（ER），另一端招募E3泛素連接酶，形成三元復合物，給ER蛋白標記上泛素標簽，通過細胞自身的蛋白酶體系統將其降解，從而阻斷雌激素信號通路，直接抑制腫瘤細胞增殖。

Figure 1: Vepdegestrant, an oestrogen receptor degrader for treatment of breast cancer that uses PROTAC technology.

然而，這款明星分子的商業化之路并非一帆風順。 在其下游工藝開發過程中，催化反應與后處理環節所面臨的一系列工程挑戰，曾一度成為制約其高效、綠色、規模化生產的關鍵瓶頸。

01

小分子原料藥的流動化學

盡管流動化學在原料藥生產中的應用最初進展緩慢，但近年來，制藥和農用化學品制造商都開始采用和開發連續流動工藝。[2] 這種方法具有多項優勢，包括：

? 改善的傳熱與傳質，從而實現更好的熱控制

? 更小的設備占地面積

? 更安全的工藝

? 放大過程中失敗風險的降低

? 降低的工藝質量強度（PMI）

? 能夠集成在線過程分析技術（PAT）和自動化

在流動裝置中使用填充床反應器（PBR），可以在合成序列的特定位置引入催化劑。使用 PBR 時，催化劑裝填在管式容器內，反應物（通常為溶液）從中流過：這可確保反應物與試劑之間大程度地接觸，從而提高整體反應效率。在制藥行業中，PBR 主要用于連續氫化反應，通常能改善反應的安全性[3]；其他應用也在不斷開發中，通常以可持續性和綠色化學為目標。[1]

02

連續流動中“固體酸"的應用

在化學過程中，通常需要布朗斯特酸或路易斯酸——無論是用于實現反應還是后處理。這些酸通常是均相的，因此需要加入分離步驟（通常是萃取），該步驟工藝強度大，且需要消耗大量有機溶劑。此外，均相酸可能具有強腐蝕性，會釋放有毒煙霧，并且可能對水分敏感。使用多相固體酸則有助于實現多項工藝改進：它們無腐蝕性，酸位點是表面結構的一部分，因此僅當反應物種吸附時才具有反應性；當置于 PBR 中時，可實現催化劑的重復使用，并簡化下游廢物處理。

03

Vepdegestrant 的合成

固體酸提升工藝效率的契機

Vepdegestrant 是一種強效、選擇性、口服生物可利用的 PROTAC，被設計為靶向雌激素受體降解劑，用于治療乳腺癌。[4] 在其商業化合成工藝中，輝瑞團隊確定了兩個步驟，將均相酸替換為“固體酸"將是有利的：酸催化的 N-Boc 脫保護和縮醛水解。[4] 遺憾的是，經過實驗，N-Boc 脫保護被認為不適合采用“固體酸"方法，因為會產生大量雜質，這歸因于使用 DMAc 作為溶劑。然而，使用流動化學進行的縮醛水解則顯著更為成功。

04

固體酸用于縮醛水解

縮醛水解的間歇工藝使用 30 °C 的 H?SO? 水溶液，反應大約需要 8 小時。后處理時，用檸檬酸三鈉淬滅反應，然后進行分液和一系列蒸餾操作。雖然該方法能以高純度獲得良好產率的產物，但其工藝質量強度（PMI）高，并且需要多個操作步驟來分離產物，因此存在簡化流程和降低環境影響的機會。

值得注意的是，鎢酸化氧化鋯 WZ-powder（15.75 wt% WO?/ZrO?）在間歇反應中給出了良好結果，但直接轉化為流動模式被認為不切實際，因為細粉會導致填充柱壓降過高，并且更容易堵塞濾板。[1] 在此情況下，使用顆粒更大的材料 WZ-0.7 mm（20 wt% WO?/ZrO?）規避了該問題，使得反應能夠在 120 °C 的 DMAc 中進行，停留時間僅為 8.4 分鐘。

05

總結

在 Vepdegestrant 的合成中，使用裝填在 PBR 中的“固體酸"實現了連續流動介導的縮醛脫保護。雖然間歇工藝中使用的 WZ-powder 因可能引起反應器堵塞而不適用，但顆粒狀的 WZ-0.7 能夠在 120 °C 下于 40 分鐘內實現原料轉化為所需產物，平均停留時間為 8.4 分鐘，液時空速（LHSV）為 5.9 h?1。此外，通過最大限度地減少每個單元步驟中的操作（特別是在后處理階段），使用流動技術使得該步驟的 PMI 從商業化工藝的 33 大幅降低至僅 17。這項工作的關鍵是使用了 E-Series easy-MedChem 系統，其特點包括：

? 可調填充床柱式反應器，操作溫度范圍從室溫到 150 °C

? 管式反應器組件

? 反應器配置的靈活性

? 與 R-Series 反應器兼容，并可選擇集成特定儀器，包括 UV-150 光化學反應器

如果您對上述產品感興趣，可隨時聯系德祥科技咨詢。

Vapourtec

英國Vapourtec是德祥集團資深合作伙伴之一。英國Vapourtec公司成立于2003年，專業致力于研發和生產流動合成儀。并在制藥公司中被廣泛使用。

其生產的R系列產品質量可靠、性能成熟，高效能模塊系統可隨您的生產需要無縫擴大，確保能滿足您的業務發展需求。

新型的E系列操作界面清晰、簡單、觸摸屏操控，開機即用式、無需培訓或少量培訓即可上手使用。

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德祥科技

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