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多巴胺的功能與代謝途徑

時間：2022/8/2閱讀：3515

多巴胺是大腦中含量最.豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能。多巴胺系統(tǒng)調(diào)節(jié)障礙涉及帕金森病，精神分裂癥，Tourette綜合癥，注意力缺陷多動綜合癥和垂體腫瘤的發(fā)生等。

多巴胺是一種神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，用來幫助細胞傳送脈沖的化學(xué)物質(zhì)。這種腦內(nèi)分泌物和人的情/欲、感覺有關(guān)，它傳遞興奮及開心的信息。另外，多巴胺也與各種上癮行為有關(guān)。阿爾維德·卡爾森（Arvid Carlsson）確定多巴胺為腦內(nèi)信息傳遞者的角色，使他贏得了2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

功能

運動

多巴胺對運動控制起重要作用，帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)元變性引起嚴重的多巴胺減少所致。多巴胺拮抗劑和激動劑應(yīng)用的研究表明了多巴胺受體在運動控制中的重要作用如：大鼠的前進，后退，僵直，吸氣和理毛功能。通常激動劑提高多巴胺的運動功能，拮抗劑作用相反。已明確了在決定向前運動中的D1和D2受體有相互促進作用。

同時刺激D1受體可使D2受體激動劑產(chǎn)生最大的運動刺激。對多巴胺受體（D1-4）基因突變鼠的行為分析可提供每一種運動亞型。與藥理學(xué)研究結(jié)果相反，D1-R突變鼠的運動功能和野生型鼠相比未受影響，說明了在調(diào)控自主運動過程中不同多巴胺受體之間相互作用的復(fù)雜性。D2-R敲除鼠出現(xiàn)明顯的運動功能受損，如運動減少，不協(xié)調(diào)或后退不能。D3-R突變鼠出現(xiàn)運動過度的運動亞型，與應(yīng)用藥理學(xué)方法給予D3-R激動劑或拮抗劑的結(jié)果一致。D4-R突變鼠的運動功能也受到影響。

學(xué)習(xí)記憶

普遍認為中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)和中腦皮層多巴胺系統(tǒng)在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮作用。有報道，猴A10區(qū)多巴胺能神經(jīng)元涉及學(xué)習(xí)認知行為中基本注意力和動機過程中的沖動活動的短暫變化。

D1和D2受體可調(diào)節(jié)多巴胺在學(xué)習(xí)記憶中的作用。許多實驗表明多巴胺通過D1-R調(diào)控前額葉皮層（PFC）神經(jīng)元的活動和工作記憶過程。D2和D3-R基因缺陷鼠和野生鼠相比，出現(xiàn)延遲交替作業(yè)有關(guān)空間記憶缺陷，預(yù)先給予METH（metaphetamine）處理的突變鼠的空間學(xué)習(xí)能力未受損，說明D2-R調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶機制是通過D1-R介導(dǎo)的。研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者口服D2-R激動劑溴隱亭，可提高空間學(xué)習(xí)記憶的能力；而口服D2-R拮抗劑，可出現(xiàn)空間識別能力損害，且呈劑量依賴性下降。

腦老化

隨著年齡的增長，認知功能將隨之下降這一事實，在人類和靈長類中都得到了很好的證明。近年來有研究提供了直接的證據(jù)，證明了多巴胺功能下降，認知功能下降和腦老化的明顯相關(guān)性，對同年齡的志愿者進行對比性研究，其結(jié)果表明，多巴胺水平與認知功能呈正相關(guān)，與年齡呈負相關(guān)。

長時程增強

長時程增強（LTP）為目前神經(jīng)科學(xué)家所認同的學(xué)習(xí)記憶的細胞模式。在自由活動的大鼠海馬齒狀回顆粒細胞層植入慢性記錄電極，在中前通路植入刺激電極，同側(cè)腦室植入套管給藥，發(fā)現(xiàn)預(yù)先給予D2樣受體阻滯劑remoxipride可抑制海馬弱的LTP（＜4 h），說明D2樣受體通過調(diào)控體內(nèi)海馬LTP和去極化涉及學(xué)習(xí)記憶的相關(guān)過程。對培養(yǎng)的皮層紋狀體細胞腦片進行細胞內(nèi)記錄研究，發(fā)現(xiàn)用內(nèi)源性多巴胺或外源性多巴胺激動劑激活多巴胺D1/D5受體對皮層紋狀體通路的LTP的誘導(dǎo)是必需的。

代謝途徑

合成和儲存

酪氨酸由飲食蛋白提供，或由苯丙氨酸經(jīng)肝臟苯丙氨酸羥化酶轉(zhuǎn)換而成，經(jīng)氨基酸轉(zhuǎn)運體入腦，多巴胺神經(jīng)元，經(jīng)胞漿酪氨酸羥化酶轉(zhuǎn)換成二氫苯丙氨酸（左旋多巴），再由芳香氨基酸脫羧化酶（多巴脫羧化酶）轉(zhuǎn)換成多巴胺。胞漿多巴胺轉(zhuǎn)運至囊泡，囊泡多巴胺濃度為0.1M。

釋放

當動作電位到達時，膜蛋白構(gòu)造改變，允許Ca2+流入，囊泡與神經(jīng)末梢或樹突融合，通過胞吐作用將多巴胺釋入突觸間隙。有兩種釋放方式：一種是間斷性釋放，即動作電位到達時一過性釋放多巴胺，然后快速回收入神經(jīng)元；一種是持續(xù)性釋放，即低水平持續(xù)釋放多巴胺，此時的多巴胺水平不足以激動突觸后膜多巴胺受體，只能激動突觸前膜多巴胺自身受體，抑制間斷性釋放。

回收和代謝

神經(jīng)末梢經(jīng)轉(zhuǎn)運體或膜內(nèi)外濃度差，將多巴胺回收入神經(jīng)末梢，以供再利用。神經(jīng)膠質(zhì)細胞和非多巴胺神經(jīng)元一定程度上也回收和代謝多巴胺，代謝酶包括單胺氧化酶、兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移化酶和醛脫氫酶。

中科院上海生命科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)所發(fā)現(xiàn)一種小G蛋白的調(diào)節(jié)因子Vav2能夠通過調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運體在質(zhì)膜的分布，從而顯著改變多巴胺“回收泵"系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運效率。如果將Vav2基因敲除，“回收泵"功能異常提升，就會使大腦伏隔核多巴胺的含量明顯升高。為了尋找控制多巴胺“回收泵"的“開關(guān)"，研究人員利用分子生物學(xué)實驗手段篩選到膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF的受體Ret。研究結(jié)果顯示，GDNF和Ret可作為撥動和調(diào)節(jié)多巴胺“回收泵"的“開關(guān)"而起作用。當這套“開關(guān)"失靈（如Ret基因敲除）的時候，動物呈現(xiàn)類似于Vav2基因敲除小鼠的表現(xiàn)。過去一般認為，GDNF及其受體Ret主要是掌管多巴胺能神經(jīng)元的存活，因此，他們的這一發(fā)現(xiàn)拓展了人們對神經(jīng)營養(yǎng)因子 GDNF作用的傳統(tǒng)認識。

多巴胺受體

能結(jié)合SCH23390的稱為多巴胺D1受體， D1受體與興奮性核苷酸結(jié)合蛋白復(fù)合物相互作用，激活腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)；能高親和性結(jié)合丁酰苯類藥物（螺哌隆和氟哌.啶醇）的稱為D2受體，D2受體與抑制性核苷酸結(jié)合蛋白復(fù)合物相互作用，抑制腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)。重組DNA技術(shù)將這兩種受體再分，多巴胺D1樣受體再分為D1和D5受體，多巴胺D2樣受體再分為D2、D3和D4受體。

通路

多巴胺神經(jīng)元位于中腦與間腦交接處，有3條通路。第一條是黑質(zhì)-紋狀體通路，第二條是中腦-邊緣通路，第三條是中腦-皮質(zhì)通路。

（1）黑質(zhì)-紋狀體通路

黑質(zhì)-紋狀體通路起自黑質(zhì)致密帶，投射至尾核-殼核，該通路激活能增加運動，動物黑質(zhì)損害能引起運動遲緩和反應(yīng)時間延長。抗精神病藥阻斷多巴胺D2受體，表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)。

（2）中腦-邊緣通路

該通路起自腹側(cè)被蓋區(qū)外側(cè)神經(jīng)元，多數(shù)投射到伏膈核和嗅結(jié)節(jié)，少數(shù)投射到中膈、杏仁核和海馬，激動時引起愉快體驗，抑制則引起心緒不良。當睪酮升高時，增加 γ-氨基丁酸（GABA）回收，多巴胺突觸前膜上的GABAA受體激動不足，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放，男、女性喚醒和性享受增加。

（3）中腦-皮質(zhì)通路

該通路起自腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)側(cè)神經(jīng)元，投射至前額內(nèi)側(cè)、鼻周皮質(zhì)。當機體暴露有意義的新刺激時，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)釋放多巴胺，引起警覺，當反復(fù)暴露該刺激時，機體熟悉后，就不再釋放多巴胺。激動額葉皮質(zhì)與紋狀體復(fù)合物環(huán)路時，反映了興趣或厭惡的強度，即精神動力。多巴胺增強這種精神動力，多巴胺阻斷劑則削弱這種精神動力，表現(xiàn)為情感淡漠和意志缺乏，稱為繼發(fā)性陰性癥狀。

額葉皮質(zhì)多巴胺升高時，激動D1受體能改善注意、目標指向行為、犒賞和學(xué)習(xí)。苯.丙胺阻斷多巴胺回收，從而激動D1受體，改善認知功能；典型抗精神病藥阻斷D1受體，損害認知功能；不典型抗精神病藥阻斷多巴胺神經(jīng)纖維突觸前膜上的5-HT2A受體，引起多巴胺脫抑制性釋放，改善認知功能。

（4）中腦-邊緣-皮質(zhì)多巴胺通路

盡管描述中腦-邊緣通路的多巴胺神經(jīng)元在腹側(cè)被蓋區(qū)外側(cè)，中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺神經(jīng)元在腹側(cè)被蓋區(qū)內(nèi)側(cè)，但兩者還是有相當大的重疊，故有時統(tǒng)稱中腦-邊緣-皮質(zhì)多巴胺通路，其激活能增加精神動力。隨著年齡的增加，多巴胺受體減少，這可能解釋老人的動力和快感不如青少年強。

（5）反饋通路：紋狀體-黑質(zhì)神經(jīng)元和中腦局部環(huán)路

神經(jīng)元釋放GABA，激動GABAA和GABAB受體，抑制多巴胺神經(jīng)元。苯二氮類藥物激活GABAA受體，通過抑制多巴胺神經(jīng)元而惡化抗精神病藥的錐體外系反應(yīng)，另一方面，通過肌肉松弛效應(yīng)而改善錐體外系反應(yīng)，如此一反一正，故苯二氮類藥物未推薦為治療錐體外系反應(yīng)。