2015版藥典化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則（一）

一、概述

原料藥或制劑的穩定性是指其保持物理、化學、生物學和微生物學特性的能力。穩定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產工藝的系統研究和理解，通過設計試驗獲得原料藥或制劑的質量特性在各種環境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規律，并據此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復檢期的確定提供支持性信息。

穩定性研究始于藥品研發的初期，并貫穿于藥品研發的整個過程。本指導原則為原料藥和制劑穩定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如創新藥（NCE，New Chemical Entity）的臨床申請（IND，Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（Variation Application）等的穩定性研究，應遵循藥物研發的規律，參照創新藥不同臨床階段質量控制研究、上市后變更研究技術指導原則的具體要求進行。

本指導原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經證明合理也可采用。

二、穩定性研究的基本思路

（一）穩定性研究的內容及試驗設計

穩定性研究是原料藥或制劑質量控制研究的重要組成部分，其是通過設計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩定性特征。穩定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產物，并據此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質量穩定提供依據，并根據試驗結果確定是否需要進行中間條件下的穩定性試驗及確定長期試驗的放置條件。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期/復檢期提供數據支持。

對臨用現配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應根據其具體的臨床使用情況，進行配伍穩定性試驗或開啟后使用的穩定性試驗。

穩定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。例如，影響因素試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結果顯示其過度降解，首先要排除是否因光源照射時引起的周圍環境溫度升高造成的降解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結果的影響。另外，還應采用有內包裝（必要時，甚至是內包裝加外包裝）的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。

（二）穩定性試驗樣品的要求及考察項目設置的考慮

穩定性試驗的樣品應具有代表性。原料藥及制劑注冊穩定性試驗通常應采用至少中試規模批次的樣品進行，其合成路線、處方及生產工藝應與商業化生產的產品一致或與商業化生產產品的關鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質量應與商業化生產產品的質量一致；包裝容器應與商業化生產產品相同或相似。

影響因素試驗通常只需1個批次的樣品；如試驗結果不明確，則應加試2個批次樣品。加速試驗和長期試驗通常采用3個批次的樣品進行。

穩定性試驗的考察項目應能反映產品質量的變化情況，即在放置過程中易發生變化的，可能影響其質量、安全性和/或有效性的指標，并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性。另外，還應根據高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。

原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質（工藝雜質、降解產物等）、對映異構體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應根據品種的具體情況，有針對性地設置考察項目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細菌內毒素/熱原、無菌、可見異物等。

制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質（降解產物等）、水分和含量等。另外，還應根據劑型的特點設置能夠反映其質量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質體的包封率及泄漏率等。

另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和/或長期穩定性試驗（注意藥品應與包裝材料充分接觸）增加相應潛在目標浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數據；所以，高風險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩定性試驗應考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設計。相容性研究的具體內容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術指導原則。

三、原料藥的穩定性研究

（一）影響因素試驗

影響因素試驗是通過給予原料藥較為劇烈的試驗條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產生的降解產物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。

影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料藥本身的物理化學穩定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×10⁶Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m²。另外，還應評估原料藥在溶液或混懸液狀態、在較寬pH值范圍內對水的敏感度（水解）。如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應加試2個批次樣品進行相應條件的降解試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根據不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO₃飽和溶液（25℃，92.5%RH）。

可采用任何輸出相似于D65/ID65發射標準的光源，如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內間接日光標準；應濾光除去低于320nm的發射光。也可將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應具有ISO 10977（1993）所規定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應具有320～400nm的光譜范圍，并在350～370nm有zui大發射能量；在320～360nm及360～400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。

固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發、升華等）。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中。

考察時間點應基于原料藥本身的穩定性及影響因素試驗條件下穩定性的變化趨勢設置。高溫、高濕試驗，通常可設定為0天、5天、10天、30天等。如樣品在較高的試驗條件下質量發生了顯著變化，則可降低相應的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

（二）加速試驗

加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質量的影響(如在運輸途中可能發生的情況)，并為長期試驗條件的設置及制劑的處方工藝設計提供依據和支持性信息。

加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業化生產產品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、3、6月）。根據研發經驗，預計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度，則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點，如1.5月，或1、2月。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質量發生了顯著變化，則應進行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，建議的考察時間為12個月，應包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。

原料藥如超出了質量標準的規定，即為質量發生了“顯著變化"。

如長期試驗的放置條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，則無需進行中間條件試驗。

擬冷藏保存（5℃±3℃）的原料藥，加速試驗條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH。

新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應包括至少6個月的試驗數據。

另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前3個月內質量發生了顯著變化，則應對短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質量的影響進行評估；必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前3個月質量已經發生了顯著變化，則可終止試驗。

目前尚無針對冷凍保存（-20℃±5℃）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取1批樣品，在略高的溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進行放置適當時間的試驗，以了解短期偏離標簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中)對其質量的影響。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-20℃±5℃）的原料藥，酌情進行加速試驗。

（三）長期試驗

長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期（復檢期）提供數據支持。

長期試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業化生產產品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。

長期試驗的放置條件通常為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察時間點應能確定原料藥的穩定性情況；如建議的有效期（復檢期）為12個月以上，檢測頻率一般為*年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期（復檢期）。

注冊申報時，新原料藥長期試驗應包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）。仿制原料藥長期試驗應包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數據，并應同時承諾繼續考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復檢期）。

擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為5℃±3℃。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在3個月到6個月之間其質量發生了顯著變化，則應根據長期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據確定有效期（復檢期）。

擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為-20℃±5℃。對擬冷凍保存的原料藥，應根據長期試驗放置條件下實際考察時間的穩定性數據確定其有效期（復檢期）。

對擬在-20℃以下保存的原料藥，應在擬定的貯藏條件下進行試驗，并根據長期試驗放置條件下實際考察時間的穩定性數據確定其有效期（復檢期）。

（四）分析方法及可接受限度

穩定性試驗所用的分析方法均需經過方法學驗證，各項考察指標的可接受限度應符合安全、有效及質量可控的要求。

安全性相關的質量指標的可接受限度應有毒理學試驗或文獻依據，并應能滿足制劑工藝及關鍵質量屬性的要求。

（五）結果的分析評估

穩定性研究的zui終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩定性資料的評估（包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗結果），建立適用于將來所有在相似環境條件下生產和包裝的所有批次原料藥的有效期（復檢期）。

如果穩定性數據表明試驗原料藥的降解與批次間的變異均非常小，從數據上即可明顯看出所申請的有效期（復檢期）是合理的，此時通常不必進行正式的統計分析，只需陳述省略統計分析的理由即可。如果穩定性數據顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統計分析的方法確定其有效期（復檢期）。

對可能會隨時間變化的定量指標（通常為活性成分的含量、降解產物的水平及其他相關的質量屬性等）進行統計分析，具體方法是：將平均曲線的95%單側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為有效期（復檢期）。如果分析結果表明批次間的變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貧w曲線的斜率和截距進行統計檢驗），即P值＞0.25（無顯著性差異），將數據合并進行整體分析評估。如果批次間的變異較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期（復檢期）應依據其中zui短批次的時間確定。

能否將數據轉換為線性回歸分析是由降解反應動力學的性質決定的。通常降解反應動力學可表示為數學的或對數的一次、二次或三次函數關系。各批次及合并批次（適當時）的數據與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應該用統計方法進行檢驗。

原則上，原料藥的有效期（復檢期）應根據長期試驗條件下實際考察時間的穩定性數據確定。如經證明合理，在注冊申報時也可依據長期試驗條件下獲得的實測數據，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期（復檢期）。外推應基于對降解機制全面、準確的分析，包括加速試驗的結果，數學模型的良好擬合及獲得的批量規模的支持性穩定性數據等；因外推法假設建立的基礎是確信“在觀察范圍外也存在著與已有數據相同的降解關系"。

（六）穩定性承諾

當申報注冊的3個生產批次樣品的長期穩定性數據已涵蓋了建議的有效期（復檢期），則認為無需進行批準后的穩定性承諾；但是，如有下列情況之一時應進行承諾：

1.如果遞交的資料包含了至少3個生產批次樣品的穩定性試驗數據，但尚未至有效期（復檢期），則應承諾繼續進行研究直到建議的有效期（復檢期）。

2.如果遞交的資料包含的生產批次樣品的穩定性試驗數據少于3批，則應承諾繼續進行研究直到建議的有效期（復檢期），同時補充生產規模批次至少至3批，并進行直到建議有效期（復檢期）的長期穩定性研究。

3.如果遞交的資料未包含生產批次樣品的穩定性試驗數據（僅為注冊批次樣品的穩定性試驗數據），則應承諾采用生產規模生產的前3批樣品進行長期穩定性試驗，直到建議的有效期（復檢期）。

通常承諾批次的長期穩定性試驗方案應與申報批次的方案相同。

（七）標簽

應按照國家相關的管理規定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內容應基于對該原料藥穩定性信息的全面評估。對不能冷凍的原料藥應有特殊的說明。應避免使用如“環境條件"或“室溫"這類不確切的表述。

應在容器的標簽上注明由穩定性研究得出的有效期（復檢期）計算的失效日期（復檢日期）。