2025年08月30日，上海交通大學(xué)章雪晴團隊與新澤西理工學(xué)院許曉陽團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表題為" Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA "的研究論文。

在該研究中，借助艾特森MPE-L2型微流控制備儀，研發(fā)團隊開發(fā)出一種吸入式RNA納米顆粒，通過局部遞送mRNA和siRNA，同步破壞膠原結(jié)構(gòu)并阻斷免疫抑制，為增強肺癌免疫治療提供了新策略。

肺癌免疫治療的臨床效果受限于腫瘤微環(huán)境（TME）的雙重阻礙：一是細胞外基質(zhì)中致密排列的膠原纖維形成物理屏障，排斥腫瘤浸潤T細胞；二是PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，削弱免疫細胞功能。同時，傳統(tǒng)給藥方式肺靶向性不足，導(dǎo)致藥物在肺部富集度低、全身安全性風(fēng)險高，進一步制約了治療效能。

研究團隊設(shè)計了一種可吸入的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），同時攜帶兩種RNA：

圖例1：mscFv/siPD-L1@LNP納米粒作用機制圖

圖例2：mscFv/siPD-L1@LNP制備工藝條件

首先，mscFv/siPD-L1@LNP在物化前后其物理性質(zhì)、細胞攝取、基因遞送與沉默效率均保持穩(wěn)定，且在細胞和體內(nèi)均能高效遞送藥物，抗DDR1 scFv可在肺部持續(xù)表達并對正常細胞無毒性。

圖例3：mscFv/siPD-L1@LNP的理化性質(zhì)及藥物遞送效率

接著，通過體外共培養(yǎng)實驗，證明mscFv/siPD-L1@LNP能顯著促進腫瘤細胞凋亡，增強CD8⁺T細胞細胞因子分泌，提升體外抗腫瘤活性。

圖例4：體外抗腫瘤效果驗證

然后，聚焦于mscFv的單獨作用，證明其可重構(gòu)膠原纖維排列、降低腫瘤硬度，且能劑量依賴性促進免疫細胞浸潤至腫瘤微環(huán)境。

圖例5：mscFv對膠原纖維及免疫浸潤的調(diào)控

隨后，在原位肺癌小鼠模型中，證明吸入該LNP可顯著抑制腫瘤生長、減輕腫瘤負荷，延長小鼠生存期，且能重塑膠原纖維結(jié)構(gòu)、沉默PD-L1表達。

圖例6：原位肺癌模型中的治療效果

再者，深入分析原位腫瘤模型的TME變化，證明該療法可增加CD8⁺T細胞比例及功能，減少免疫抑制細胞，上調(diào)促炎因子、下調(diào)抑炎因子，實現(xiàn)TME的雙重重塑。

圖例7：原位肺癌模型的TME重塑效果