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相關(guān)

在血液或體液內(nèi)除Ig分子外，還發(fā)現(xiàn)另一族參予免疫效應(yīng)的大分子，稱為補(bǔ)體分子。發(fā)現(xiàn)在新鮮免疫血清內(nèi)加入相應(yīng)細(xì)菌，無論進(jìn)行體內(nèi)或體外實驗，均證明可以將細(xì)菌溶解，將這種現(xiàn)象稱之為免疫溶菌現(xiàn)象。如將免疫血清加熱60°C30分鐘則可喪失溶菌能力。進(jìn)一步證明免疫血清中含有二種物質(zhì)與溶菌現(xiàn)象有關(guān)，即對熱穩(wěn)定的組分稱為殺菌素，即抗體（complement，C）。其后又證實了抗各種動物紅細(xì)胞的抗體加入補(bǔ)體成分亦可引起紅細(xì)胞的溶解現(xiàn)象。自此建立了早期的補(bǔ)體概念。即補(bǔ)體為正常血清中的單一組分，它可被抗原與抗體形成的復(fù)合物所活化，產(chǎn)生溶菌和溶細(xì)胞現(xiàn)象。而單獨的抗體或補(bǔ)體均不能引起細(xì)胞溶解現(xiàn)象。

補(bǔ)體系統(tǒng) - 組分

補(bǔ)體系統(tǒng)

由于蛋白質(zhì)化學(xué)和免疫化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，自血液中分離、純化補(bǔ)體成分成功，

已證明補(bǔ)體是單一成分的論點是不正確的，它是由三組球蛋白大分子組成。即*組分是由9種補(bǔ)體成分組成，分別命名為C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9。其中C1是由三個亞單位組成，命名為Clq、Clr、Cls，因此*組分是由11種球蛋白大分子組成。發(fā)現(xiàn)一些新的血清因子參予補(bǔ)體活化，但它們不是經(jīng)過抗原抗體復(fù)合物的活化途徑。而是通過旁路活化途徑。這此些因子包括B因子、D因P因子，它們構(gòu)成補(bǔ)體的第二組分。其后又發(fā)現(xiàn)多種參矛控制補(bǔ)體活化的抑制因子或滅活因子，如CI抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白、過敏毒素滅活因子等。這些因子可控制補(bǔ)體分子的活化，對維持補(bǔ)體在體內(nèi)的平衡起調(diào)節(jié)作用，它們構(gòu)成了補(bǔ)體的第三組分。

由于補(bǔ)體活化另一途徑的深入研究，對補(bǔ)體系統(tǒng)的生物學(xué)意義有了新的識別，從而打破了對補(bǔ)體的傳統(tǒng)觀點，建立了新的概念。即補(bǔ)體系統(tǒng)是由將近20多種血清蛋白組成的多分子系統(tǒng)，具有酶的活性和自我調(diào)節(jié)作用。它至少有二種不同的活化途徑，其生物學(xué)意義不僅是抗體分子的輔助或增強(qiáng)因子，也具有獨立的生物學(xué)作用，對機(jī)體的防御功能、免疫系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)以及免疫病理過程都發(fā)揮重要作用。

1968年世界衛(wèi)生組織（WHO）的補(bǔ)體命名委員會對補(bǔ)體進(jìn)行了統(tǒng)一命名。分別以C1-C9命名，1981年對新發(fā)現(xiàn)的一些成分和因子也進(jìn)行了統(tǒng)一命名。每一補(bǔ)體的肽鏈結(jié)構(gòu)用希臘字母表示，如C3a和β鏈等。每一分子的酶解斷片可用小寫英文字母表示如C3a和C3b等酶解斷片，具有酶活性分子可在其上畫橫線表示之，如C1為無酶活性分子，而C1為有酶活性分子。對具有酶活性的復(fù)合物則應(yīng)用其斷片表示，如C3轉(zhuǎn)化酶可用C4B，2a表示。

補(bǔ)體分子是分別由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及腸粘膜上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的。其理化性質(zhì)及其在血清中的含量差異甚大。全部補(bǔ)體分子的化學(xué)組成均為多糖蛋白，各補(bǔ)體成分的分子量變動范圍很大，其中C4結(jié)合蛋白的分子量zui大，為55萬，D因子分子量zui小僅為2.3萬。大多數(shù)補(bǔ)體成分的電泳遷移率屬β球蛋白，少數(shù)屬a球蛋白及γ球蛋白。血清中補(bǔ)體蛋白約占總球蛋白的10%，其中含量zui高的為C3，約含1mg/ml，而D因子僅含1μg/ml，二者相差約千倍。人類某些疾病其總補(bǔ)含量或單一成分含量可發(fā)生變化，因而對體液中補(bǔ)體水平的測定，或組織內(nèi)補(bǔ)體定位觀察，對一些疾病的診斷具有一定意義。

補(bǔ)體系統(tǒng) - 類型

經(jīng)典激活（classicalpathway）補(bǔ)體在溶菌或溶血反應(yīng)時被激活的過程中，11種成分可分為3個功能單位，即①識別單

位：包括C1q、C1r、C1s；②活化單位：包括C2、C3、C4，③膜攻擊單位：包括C5、C6、C7、C8和C9。同一功能單位的補(bǔ)體成分彼此間有化學(xué)親和性，激活后可相互結(jié)合在一起，共同執(zhí)行使細(xì)胞溶解這一生物學(xué)功能。因此，補(bǔ)體的經(jīng)典激活途徑可分為識別、活化和膜攻擊3個階段。這3個階段一般在靶細(xì)胞膜的3個不同部位進(jìn)行。補(bǔ)體在激活過程中C2、C3、C4、C5均分別裂

解成2個或2個以上的片段，分別標(biāo)以a、b等符號，如 C3a、C3b、C3c等。其中C2a、C3b、C4b、C5b直接或間接結(jié)合在靶細(xì)胞上，以固相的形式參與溶細(xì)胞過程，C3a、C游離在液相。補(bǔ)體在激活過程中， C5、C6、C7經(jīng)活化后還可聚合成 C567．并與C3a、C一起發(fā)揮特殊的生物學(xué)功能。（圖1）

替代激活

替代激活途徑（alternative pathway）是直接由C3開始的補(bǔ)體激活途徑。此途徑既不需要抗原-抗體復(fù)合物，也不需激活C1、C2和C4。由于早年認(rèn)為備解素是替代激活途徑的主要成分，所以也稱為備解素途徑。參與替代激活途徑的成分有多種（圖2）。

凝集素激活

凝集素激活途徑（lectin pathway）是由炎癥期產(chǎn)生的蛋白與病原體結(jié)合啟動激活,同旁路激活途徑（alternative pathway）一樣，無需依賴抗體（antibody independent）。與旁路途經(jīng)不同的是，雖不需激活C1(即與抗體FC位點結(jié)合形成C1qr2s2），但與經(jīng)典途徑一樣，仍需進(jìn)行C2和C4的激活，再進(jìn)行C3（即C4b2a3b）。

補(bǔ)體系統(tǒng) - 激活途徑

補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常多以非活性狀態(tài)存在于血漿之中，當(dāng)其被激活物質(zhì)活化之后， 才表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可以從C1開始；也可以越過C1、C2、C4，從C3開始。前一種激活途徑稱為經(jīng)典途徑（classical pathway），或傳統(tǒng)途徑。“經(jīng)典”，“傳統(tǒng)”只是意味著人們早年從抗原體復(fù)合物激活補(bǔ)體的過程來研究補(bǔ)體激活的機(jī)制時，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)是從C1開始激活的連鎖反應(yīng)。從種系發(fā)生角度而言，旁路途徑是更為古老的、原始的激活途徑。從同一個體而言，在尚未形成獲得性免疫，即未產(chǎn)生抗體之前，經(jīng)旁路途徑激活補(bǔ)體，即可直接作用于入侵的微生物等異物，作為非特異性免疫而發(fā)揮效應(yīng)。由于對旁路途徑的認(rèn)識，遠(yuǎn)遠(yuǎn)晚在經(jīng)典之后，加上人們先入為主觀念，造成了命名的不合理。

經(jīng)典途徑

參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的成分包括C1-C9。按其在激活過程中的作用，人為地分成三組，即識別單位（Clq、Clr、Cls）、活化單位（C4、C2、C3）和膜攻擊單位（C5-C9），分別在激活的不同階段即識別階段、活化階段和膜功擊階段中發(fā)揮作用。

（一）識別階段

Clq：Clq分子有6個能與免疫球蛋白分子上的補(bǔ)體結(jié)合點相結(jié)合的部位。當(dāng)兩個以上的結(jié)合部位與免疫球蛋白分子結(jié)合時，即Clq橋聯(lián)免疫球蛋白之后，才能激活后續(xù)的補(bǔ)體各成分IgG為單體，只有當(dāng)其與抗原結(jié)合時，才能使兩個以上的IgG分子相互靠攏，提供兩個以上相鄰的補(bǔ)體結(jié)合點不能與Clq接觸，只有當(dāng)IgM與抗原結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，暴露出補(bǔ)體結(jié)合部位之后，才能與Clq結(jié)合。一個分子的IgM激活補(bǔ)體的能力大于IgG。Clq與補(bǔ)體結(jié)合點橋聯(lián)后，其構(gòu)型發(fā)生改變，導(dǎo)致Clr和Cls的相繼活化。

Clr:Clr在C1大分子中起著連接Clq和Cls的作用。Clq啟動后可引起Clr構(gòu)型的改變，在活性的Clr,后者可使Cls活化。

Cls:Clr使Cls的肽鏈裂解，其中一個片段Cls具有酯酶活化，即CI的活性。此酶活性可被C1INH滅活。

在經(jīng)典途徑中，一旦形成Cls，即完成識別階段，并進(jìn)入活化階段。

（二）活化階段

CI作用于后續(xù)的補(bǔ)體成分，至形成C3轉(zhuǎn)化酶（C42）和C5轉(zhuǎn)化酶（C423）的階段。

C4：C4是CI的底物。在Mg2 存在下，CI使C4裂解為C4a和C4b兩個片段，并使被結(jié)合的C4b迅速失去結(jié)合能力。CI與C4反應(yīng)之后能更好地顯露出CI作用于C2的酶活性部位。

C2：C2雖然也是CI的底物，但CI先在C4作用之后明顯增強(qiáng)了與C2的相互作用。C2在Mg2 存在下被CI裂解為兩個片段C2a和C2b。當(dāng)C4b與C2a結(jié)合成C4b2b(簡寫成C42)即為經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。

C3：C3被C3轉(zhuǎn)化酶裂解在C3a和C3b兩個片段，分子內(nèi)部的疏酯基（-S-CO-）外露，成為不穩(wěn)定的結(jié)合部位。硫酯基經(jīng)加水分解，成為-SH和-COOH也可與細(xì)菌或細(xì)胞表面的-NH2和-OH反應(yīng)而共價結(jié)合。因此，C3b通過不穩(wěn)定的結(jié)合部位，結(jié)合到抗原抗體復(fù)合物上或結(jié)合到C42激活C3所在部位附近的微生物、高分子物質(zhì)及細(xì)胞膜上。這點，對于介導(dǎo)調(diào)理作用和免疫粘附作用具有重要意義。C3b的另一端是個穩(wěn)定的結(jié)合部位。C3b通過此部位與具有C3b受體的細(xì)胞相結(jié)合。C3b可被I因子滅活。C3a留在液相中，具有過敏毒素活性，可被羥肽酶B滅活。

（三）膜攻擊階段

C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后，繼而作用于后續(xù)的其他補(bǔ)體成分，zui終導(dǎo)致細(xì)胞受損、細(xì)胞裂解的階段。

C5：C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5產(chǎn)生出C和C5b兩個片段。C游離于液相中，具有過敏毒素活性和趨化活性。C5b可吸附于鄰近的細(xì)胞表面，但其活性極不穩(wěn)定，易于衰變成C5bi。

C6-C9：C5b雖不穩(wěn)定，當(dāng)其與C6結(jié)合成C56復(fù)合物則較為穩(wěn)定，但此C5b6并無活性。C5b6與C7結(jié)合成三分子的復(fù)合物C5b67時，較穩(wěn)定，不易從細(xì)胞膜上解離。

C5b67即可吸附于已致敏的細(xì)胞膜上，也可吸附在鄰近的，未經(jīng)致敏的細(xì)胞膜上（即未結(jié)合有抗體的細(xì)胞膜上）。C5b67是使細(xì)胞膜受損傷的一個關(guān)鍵組分。它與細(xì)胞膜結(jié)合后，即插入膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中。

若C5b67未與適當(dāng)?shù)募?xì)胞膜結(jié)合，則其中的C5b仍可衰變，失去與細(xì)胞膜結(jié)合和裂解細(xì)胞的活性。

C5b67雖無酶活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678。其中C8是C9的結(jié)合部位，因此繼續(xù)形成C5-9，即補(bǔ)體的膜攻擊單位，可使細(xì)胞膜穿孔受損。

-不C5b、C6、C7結(jié)合到細(xì)胞膜下是細(xì)胞膜仍完整無損；只有在吸附C8之后才出現(xiàn)輕微的損傷，細(xì)胞內(nèi)容物開始滲漏。在結(jié)合C9以后才加速細(xì)胞膜的損傷過程，因而認(rèn)為C9是C8的促進(jìn)因子。

旁路途徑

旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處在于激活是越過了C1、C4、C2三種成分，直接激活C3繼而完成C5至C9各成分的連鎖反應(yīng)，還在于激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細(xì)菌的細(xì)胞壁成分—脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。旁路激活途徑在細(xì)菌性感染早期，尚未產(chǎn)生特異性抗體時，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。

（一）生理情況下的準(zhǔn)備階段

在正常生理情況下，C3與B因子、D因子等相互作用，可產(chǎn)生極少量的C3B和C3bBb（旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后續(xù)的補(bǔ)體成分。只有當(dāng)H因子和I因子的作用被阻擋之際，旁路途徑方得以激活。

C3：血漿中的C3可自然地、緩慢地裂解，持續(xù)產(chǎn)生少量的C3b，釋入液相中的C3b迅速被I因子滅活。

B因子：液相中緩慢產(chǎn)生的C3b在Mg2 存在下，可與B因子結(jié)合形成C3Bb。

D因子：體液中同時存在著無活性的D因子和有活性的D因子（B因子轉(zhuǎn)化酶）。D因子作用于C3bB，可使此復(fù)合物中的B因子裂解，形成C3bBb和Ba游離于液相中。C3bBb可使C3裂解為C3a和C3b，但烊際上此酶效率不高亦不穩(wěn)定，H因子可置換C3bBb復(fù)合物中的Bb,使C3b與Bb解離，解離或游離的C3b立即被I因子滅活。因此，在無激活物質(zhì)存在的生理情況下，C3bBb保持在極低的水平，不能大量裂解C3，也不能激活后續(xù)補(bǔ)體成分。但是這種C3的低速度裂解和低濃度C3bBb的形成，具有重大意義。可比喻為處于“箭在弦上，一觸即發(fā)”的狀態(tài)。

(二)旁路途徑的激活

旁路途徑的激活在于激活物質(zhì)（例如細(xì)菌脂多糖、肽聚糖；病素感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，痢疾阿米巴原蟲等）的出現(xiàn)。激活物質(zhì)的存在為C3b或C3bBb提供不易受H因子置換Bb，不受Ⅰ因子滅活C3b的一種保護(hù)性微環(huán)境，使旁路激活途徑從和緩進(jìn)行的準(zhǔn)備階段過渡到正式激活的階段。

（三）激活效應(yīng)的擴(kuò)大

C3在兩條激活途徑中都占據(jù)著重要的地位。C4是血清中含量zui多的補(bǔ)體成分，這也正是適應(yīng)其作用之所需。不論在經(jīng)典途徑還是在旁路途徑，當(dāng)C3被激活物質(zhì)激活時，其裂解產(chǎn)物C3b又可在B因子和D因子的參與作用下合成新的C3bBb。后者又進(jìn)一步使C3裂解。由于血漿中有豐富的C3，又有足夠的B因子和Mg2 ，因此這一過程一旦被觸發(fā)。就可能激活的產(chǎn)生顯著的擴(kuò)大效應(yīng)。有人稱此為依賴C3Bb的正反饋途徑，或稱C3b的正反饋途徑。

補(bǔ)體的兩條激活途徑有共同之處，又有各自的特點。在補(bǔ)體激活過程中，兩條途徑都是補(bǔ)體各成分的連鎖反應(yīng)，許多成分在相繼活化后被裂解成一大一小兩個片段；不同的片段或片段的復(fù)合物可在靶細(xì)胞表面向前移動，如C42，C423，C5b，C567，雖亦可原始的激活部位就地形成復(fù)合物，但仍以移動為主，在激活過程中，補(bǔ)體成分和（或）其裂解產(chǎn)物組成更大的復(fù)合物，同時又都在擴(kuò)大其激活效應(yīng)，這一過程可形象地比喻為“滾雪球”。l實際兩條途徑相互作用，發(fā)揮協(xié)同作用，增加補(bǔ)體系統(tǒng)對機(jī)體的保護(hù)，過激后成為免疫過激（也就是過敏反應(yīng)），造成對機(jī)體的損害。

補(bǔ)體系統(tǒng) - 理化性質(zhì)

補(bǔ)體系統(tǒng)中各成分的理化性狀，補(bǔ)體成分大多是β球蛋白，少數(shù)幾種屬a或γ球蛋白，分子量在25～390KD之間。在血清中的含量以C3為zui高，達(dá)1300μg/ml，其次為C4、S蛋白和H因子，各約為C3含量的1/3；其他成分的含量僅為C3的1/10或更低。

補(bǔ)體系統(tǒng) - 補(bǔ)體受體

補(bǔ)體成分激活后產(chǎn)生的裂解片段，能與免疫細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合。

這對于補(bǔ)體發(fā)揮其生物學(xué)活性具有重要意義。

補(bǔ)體受體(complementruceptor，CR)曾按其所結(jié)合配體而命名為C3b受體、C3d受體等；但經(jīng)詳細(xì)研究后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體受體并非僅與C3裂解產(chǎn)物反應(yīng)，因而按其發(fā)現(xiàn)先后依次命名為CR1（CD35），CR2（CD21），CR3（CD11b/CD18），CR4(gp150，90：CD11c/CD18)。其主要特征列于表3-5。此外，尚有其他補(bǔ)體成分的受體，如Ciq受體、C3a受體、C受體等。因?qū)ζ淞私獠粔蚯宄粩M介紹。

一、CR1（CD35）

CR1作為免疫粘附(immuneadherent，IA)受體而引起免疫粘附現(xiàn)象早已熟知。此受體也稱為C3b受體或C3b/C4b受體。據(jù)報道，紅細(xì)胞上的CR1數(shù)約為50-1400個/細(xì)胞，其數(shù)目顯著少于B細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，但體內(nèi)90%的CR1卻存于紅細(xì)胞上。

提純的CR1為分子量約200kD的糖蛋白，但后來發(fā)現(xiàn)它有4種分子量不同的同種異型。Wong等（1986）已經(jīng)闡明，分子量的差異是由于基因不同所致。

CR1的免疫功能可能有以下幾方面：①中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞上的CR1，可與結(jié)合在細(xì)菌或病毒上的C3b結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用；②促進(jìn)兩條激活途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶（C42），C3bBb）的激活；③作為I因子的輔助因子，促使C3b和C4b滅活；④紅細(xì)胞上的CR1可與被調(diào)理（結(jié)合有C3b）的細(xì)胞、病毒或免疫復(fù)合物等結(jié)合，以便運(yùn)送到肝、脾進(jìn)行處理，SLE病人免疫復(fù)合物量明顯增多，其紅細(xì)胞膜上的CR1在體內(nèi)有運(yùn)送免疫復(fù)合物的作用；⑤B淋巴細(xì)胞膜上的CR1與CR2協(xié)同作用下，可促使B細(xì)胞活化。

二、CR2（CD21）

CR2舊稱C3d受體，已經(jīng)證明，它是B細(xì)胞上的EB病毒受體。CR2配體按其親和性的高低程度依次為C3dg、C3d、Ic3b。C3b親和性雖低，但亦可與其反應(yīng)。

CR2的免疫功能尚未闡明清楚，但實驗表明，當(dāng)加入CR2配體時可使B細(xì)胞活化。據(jù)此推想，在抗體的二次應(yīng)答中它也許會想某種作用，即借結(jié)合在抗原復(fù)合物上的C3裂解產(chǎn)物，引起針對該抗原的二次抗體應(yīng)答。

三、CR3（CD11b/CD18）

CR3亦稱為Ic3b受體，CR3的配體是iC3b,但CR1、CR2、也和iC3b反應(yīng)。CR3與配體結(jié)合時尚需有二價離子存在，為其特點。

CR3是由分子量165kD的α鏈（CD11b）和95kD的β鏈(CD18)非共價結(jié)合的糖蛋白，識別此分子的單克隆抗體有Mac-1和Mo-1等。CR3與CR4（CD11C/CD18）有共同的β鏈，因此其功能也多有相似之處，白細(xì)胞粘附缺陷病（leucocyteadhesion deficiency）病人缺乏這種共同的β鏈。病人的中性粒細(xì)胞雖正常，但不能停留在感染的部位，因此病人易反復(fù)遭受感染。這表明CR3和CR4均與吞噬功能密切相關(guān)。

四、CR4（gp150/95，CD11c/CD18）

中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞高度表達(dá)本受體。其配體為iC3b，但針對其他補(bǔ)體受體的單克隆抗體不能阻斷CR4與iC3b的結(jié)合，證明CR4的存在。CR4與gp150/95為同一分子，對其功能尚有諸多不明之處。據(jù)認(rèn)為CR4在排除組織內(nèi)與iC3b的結(jié)合的顆粒上起作用。它和CR3一樣，與配體結(jié)合需有二價離子的存在。CR3很可能在機(jī)體防御上有重要作用。

相關(guān)試劑：

相關(guān)抗體

其他試劑