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1.產(chǎn)品詳細(xì)描述

品牌介紹：

Macrocyclics是大環(huán)化合物和螯合劑專業(yè)制造商，專注于為分子影像、靶向治療和診斷試劑開發(fā)提供高純度、高穩(wěn)定性的化學(xué)中間體。其產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于臨床前研究及臨床試驗(yàn)階段，深受全球各大制藥企業(yè)、頂尖學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)及核醫(yī)學(xué)科室的信賴。

產(chǎn)品基本信息：

•產(chǎn)品品牌：Macrocyclics

•產(chǎn)品品名（中文）：對(duì)異硫氰酸芐基-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1,4,二乙酸

•產(chǎn)品品名（英文）：p-SCN-Bn-NOTA

•產(chǎn)品貨號(hào)：B-605

•ChemicalAbstractsService(CAS)登記號(hào)：158947-07-8

•分子式：C??H??N?O?S

•分子量：438.50g/mol

•外觀性狀：本品通常為白色至類白色結(jié)晶性或無定形粉末。

•產(chǎn)品規(guī)格：提供多種包裝規(guī)格以滿足不同規(guī)模的研究與生產(chǎn)需求，常見規(guī)格包括5mg、25mg、100mg及定制大包裝（具體規(guī)格以產(chǎn)品標(biāo)簽及目錄為準(zhǔn)）。

•純度標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)高效液相色譜法(HPLC)檢測(cè)，純度≥95%（典型值通常≥98%），確保了極低的副產(chǎn)物干擾。

•包裝形式：采用高阻隔性密封瓶或安瓿瓶包裝，內(nèi)襯惰性氣體（如氬氣或氮?dú)猓┍Ｗo(hù)，以防止產(chǎn)品在儲(chǔ)存期間吸潮或氧化。

2.產(chǎn)品工作原理

p-SCN-Bn-NOTA屬于經(jīng)典的“雙功能螯合劑"（BifunctionalChelatingAgents,BFC）家族。它的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)精妙，能夠在一個(gè)分子內(nèi)同時(shí)實(shí)現(xiàn)“與生物分子共價(jià)連接"和“牢固捕獲金屬離子"這兩個(gè)關(guān)鍵功能。其工作機(jī)制可以從分子結(jié)構(gòu)的三個(gè)核心部分來詳細(xì)拆解：

2.1異硫氰酸芐基（-SCN）活性基團(tuán)的反應(yīng)機(jī)制

分子一端的異硫氰酸芐基（-SCN）是一個(gè)高反應(yīng)活性的親電基團(tuán)。在弱堿性環(huán)境（pH8.0-9.5）下，它能夠與生物分子（如多肽、蛋白質(zhì)、抗體、納米粒子表面的氨基（-NH?）發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成穩(wěn)定的硫脲鍵（-NH-CS-NH-）。這一反應(yīng)具有高度的專一性和適中的反應(yīng)速率，能夠在水相緩沖液中高效進(jìn)行，且對(duì)生物分子的天然構(gòu)象和活性影響極小。

2.2NOTA大環(huán)骨架的強(qiáng)力螯合機(jī)制

分子的另一端是1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷（NOTA）大環(huán)骨架，并帶有乙酸側(cè)鏈。NOTA是一種基于氮原子的十二元環(huán)大環(huán)配體。當(dāng)其與金屬離子（特別是三價(jià)金屬離子，如Ga3?、Lu3?、Y3?以及部分二價(jià)離子如Cu2?、Zn2?）接觸時(shí)，大環(huán)上的三個(gè)氮原子和三個(gè)氧原子（來自乙酸根的羧酸氧）會(huì)形成強(qiáng)烈的六配位鍵，將金屬離子緊緊包裹在大環(huán)中心。

這種“籠狀"結(jié)構(gòu)賦予了配合物高的熱力學(xué)穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)歷程惰性。一旦金屬離子被NOTA捕獲，極難因外界pH變化或存在競(jìng)爭(zhēng)性金屬離子而發(fā)生解離。

2.3芐基連接臂的空間緩沖作用

中間的芐基（-Bn-）作為連接臂，不僅將活性基團(tuán)與大環(huán)骨架隔離開來，防止螯合的金屬離子阻礙偶聯(lián)反應(yīng)，還提供了一定的空間柔性。這種空間緩沖保證了螯合劑在連接到大分子載體后，仍能保持良好的溶液可及性，從而高效地與金屬離子結(jié)合。

總結(jié)而言：p-SCN-Bn-NOTA首先通過其-SCN基團(tuán)“掛"在生物載體上，隨后利用其NOTA空腔“抓"住特定的放射性或穩(wěn)定性金屬離子，從而構(gòu)建出“生物靶向分子+報(bào)告基因（金屬離子）"的復(fù)合探針。

3.產(chǎn)品核心特點(diǎn)

•優(yōu)秀的金屬親和力與體內(nèi)穩(wěn)定性：相較于傳統(tǒng)的線性螯合劑（如DTPA或DOTA），Macrocyclics的p-SCN-Bn-NOTA具有更高的熱力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)（LogK值高）。這確保了在活體復(fù)雜的生理環(huán)境中（含有大量競(jìng)爭(zhēng)離子如Fe3?、Ca2?等），已螯合的金屬不會(huì)脫落，從而極大地降低了游離重金屬帶來的非靶器官毒性。

•高的化學(xué)純度與批次間一致性：Macrocyclics采用嚴(yán)格的GMP級(jí)別或ISO認(rèn)證的生產(chǎn)工藝，確保每批B-605產(chǎn)品都具有高的純度（HPLC≥95%）。低雜質(zhì)含量意味著更低的背景噪音和更可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，這對(duì)于需要長(zhǎng)期追蹤的臨床前研究至關(guān)重要。

•優(yōu)異的水溶性與反應(yīng)活性：盡管帶有疏水的芐基結(jié)構(gòu)，但由于NOTA部分帶有羧酸根，該分子整體具有良好的水溶性。其異硫氰酸酯（-NCS）基團(tuán)在水相中具有理想的半衰期，既能保證與靶向載體的充分反應(yīng)，又不至于因水解過快而導(dǎo)致浪費(fèi)。

•廣泛的核素兼容性：本品特別適用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET）常用的金屬核素，如鎵-68（??Ga）、銅-64（??Cu）、鋯-89（??Zr）等，也兼容單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）及放射性治療核素（如镥-177、釔-90）。

4.解決實(shí)驗(yàn)中的哪些核心問題

在分子影像探針和靶向放射藥物的研發(fā)過程中，研究人員常常面臨以下痛點(diǎn)，而p-SCN-Bn-NOTA(B-605)能夠提供針對(duì)性的解決方案：

•解決傳統(tǒng)螯合劑體內(nèi)解離導(dǎo)致的“假陽(yáng)性"與毒性問題：早期研究中使用的EDTA或DTPA等線性螯合劑，在體內(nèi)極易因轉(zhuǎn)金屬化作用釋放有毒的重金屬離子（如游離的Gd3?或??Cu2?）。這不僅會(huì)導(dǎo)致肝臟、腎臟等非靶器官的異常顯像（假陽(yáng)性），還會(huì)引發(fā)生物毒性。NOTA的剛性大環(huán)結(jié)構(gòu)解決了金屬解離的隱患，確保信號(hào)嚴(yán)格來源于靶向組織的富集。

•克服空間位阻導(dǎo)致的標(biāo)記效率低下問題：某些螯合劑連接臂過短，導(dǎo)致空間位阻較大，難以接近生物大分子的偶聯(lián)位點(diǎn)。B-605中的芐基連接臂提供了恰到好處的長(zhǎng)度（約7-10?），有效降低了空間位阻，使得即使是空間擁擠的多肽序列也能實(shí)現(xiàn)高效率的修飾。

•消除因連接子斷裂導(dǎo)致的靶向失效問題：部分含有酯鍵或可還原二硫鍵的連接子在血液中不穩(wěn)定。本品形成的硫脲鍵極其穩(wěn)定，能夠抵抗血液和組織中存在的蛋白酶水解及還原環(huán)境，確探針在到達(dá)靶點(diǎn)前不發(fā)生解偶聯(lián)。

•簡(jiǎn)化繁瑣的放射化學(xué)合成步驟：對(duì)于??Ga等短半衰期核素（t?/?=68min），每一秒都極其寶貴。p-SCN-Bn-NOTA預(yù)修飾的生物分子可以在溫和條件下（如37℃-95℃，數(shù)分鐘至半小時(shí)）迅速完成同位素交換或直接標(biāo)記，極大提升了放射化學(xué)產(chǎn)率（RCY）和比活度。

5.儲(chǔ)存與運(yùn)輸條件

為了保證p-SCN-Bn-NOTA的最佳性能和使用壽命，請(qǐng)務(wù)必遵守以下儲(chǔ)存與運(yùn)輸規(guī)范：

•運(yùn)輸條件：常溫運(yùn)輸（除非外部環(huán)境高溫或高濕）。建議收到產(chǎn)品后即刻按要求儲(chǔ)存。

•短期儲(chǔ)存（待用期）：置于2℃至8℃冰箱中避光保存。在此條件下，產(chǎn)品可保持穩(wěn)定數(shù)月。

•長(zhǎng)期儲(chǔ)存：強(qiáng)烈建議置于-20℃或更低溫度（如-80℃）的冷凍箱中避光保存。為防反復(fù)凍融，請(qǐng)根據(jù)單次用量將粉末分裝至多個(gè)離心管中。

•防潮保護(hù)：大環(huán)化合物極易吸潮。每次取用后，務(wù)必迅速蓋緊瓶蓋，并建議充入干燥惰性氣體（如氮?dú)饣驓鍤猓┖笾匦旅芊狻?/span>

•溶液狀態(tài)儲(chǔ)存：若已溶解于有機(jī)溶劑（如DMSO或DMF）中配制成儲(chǔ)備液，需在-20℃下保存，并盡量避免反復(fù)凍融，否則可能導(dǎo)致異硫氰酸酯基團(tuán)水解失效。水相溶液建議現(xiàn)配現(xiàn)用，不可長(zhǎng)期存放。

6.使用方法與操作流程

6.1實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備

•設(shè)備與耗材：高速離心機(jī)、渦旋混合器、精密天平（萬(wàn)分之一克精度）、pH計(jì)或精密pH試紙、惰性氣體（氮?dú)?氬氣）保護(hù)裝置、避光環(huán)境（如錫紙包裹的反應(yīng)管）。

•試劑準(zhǔn)備：

?生物靶向分子（多肽、蛋白質(zhì)等，確保其表面含有游離伯氨基團(tuán)）。

?緩沖液：0.1M緩沖液（NaHCO?，pH8.5-9.0）或0.05M硼酸鹽緩沖液（pH8.0-9.0）。避免使用含有游離氨基的緩沖液（如Tris-HCl），以免與螯合劑發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。

?脫鹽柱或透析袋（用于純化）。

?放射性核素溶液（如??GaCl?或??CuCl?）。

6.2步驟一：p-SCN-Bn-NOTA與生物分子的偶聯(lián)（構(gòu)建前體）

1.稱量與溶解：在避光條件下，準(zhǔn)確稱取適量Macrocyclicsp-SCN-Bn-NOTA(B-605)粉末。將其溶解于少量無水二甲基亞砜（DMSO）或無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，配制成10-50mM的儲(chǔ)備液。

2.生物分子預(yù)處理：將待標(biāo)記的多肽或蛋白溶解于偶聯(lián)緩沖液（pH8.5的緩沖液）中，濃度控制在1-10mg/mL。

3.投料反應(yīng)：將螯合劑儲(chǔ)備液緩慢滴加至生物分子溶液中。推薦的螯合劑與生物分子摩爾比為5:1至20:1（具體比例需根據(jù)載體性質(zhì)和氨基數(shù)目通過預(yù)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化）。

4.反應(yīng)條件控制：用錫紙包裹反應(yīng)管以防光照。將反應(yīng)體系置于搖床或渦旋儀上，室溫（25℃）反應(yīng)1-2小時(shí)，或4℃反應(yīng)過夜。期間可間歇性輕柔混勻。

5.純化前體：反應(yīng)結(jié)束后，使用預(yù)先用緩沖液平衡的脫鹽柱（如SephadexG-10/G-25）或透析方法去除未反應(yīng)的游離螯合劑。收集含有生物分子的洗脫峰，并測(cè)定其濃度。可通過質(zhì)譜（MS）或HPLC驗(yàn)證偶聯(lián)是否成功。此NOTA-生物分子前體可直接用于后續(xù)放射性標(biāo)記，或冷凍干燥后-20℃保存?zhèn)溆谩?/span>

6.3步驟二：放射性核素標(biāo)記（以??Ga為例）

1.前體溶解：將純化得到的NOTA-生物分子前體（或直接購(gòu)買的MacrocyclicsNOTA標(biāo)記試劑盒前體）溶解于適量超純水或0.1M乙酸鈉緩沖液（pH4.0-5.0）中。

2.核素添加：在鉛屏蔽防護(hù)下，將一定體積的??GaCl?淋洗液（通常含有0.05-0.1MHCl）加入前體溶液中。輕輕混勻。

3.標(biāo)記反應(yīng)：將反應(yīng)管置于95℃-100℃水浴中加熱5-15分鐘。對(duì)于某些對(duì)熱敏感的多肽，可在37℃-40℃水浴中延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至30-60分鐘。

4.冷卻與中和：反應(yīng)結(jié)束后，取出反應(yīng)管，自然冷卻至室溫。若有需要，可用適當(dāng)濃度的NaOH或NaHCO?溶液調(diào)節(jié)pH至中性（pH6.5-7.5）。

6.4步驟三：純化與質(zhì)量控制

1.純化：使用固相萃取柱（如C18小柱）或HPLC制備色譜對(duì)標(biāo)記產(chǎn)物進(jìn)行純化，去除未結(jié)合的游離??Ga。收集目標(biāo)產(chǎn)物峰，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或氮吹去除有機(jī)相，再用生理鹽水或PBS重懸。

2.質(zhì)控分析：

?放化純度（RCP）：采用薄層色譜法（TLC）或HPLC檢測(cè)。通常要求放化純度大于95%。

?比活度測(cè)定：通過UV檢測(cè)峰面積結(jié)合放射性計(jì)數(shù)計(jì)算實(shí)際比活度。

?無菌無熱原檢測(cè)：若用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，需確保最終產(chǎn)品通過0.22μm無菌濾膜過濾除菌，并進(jìn)行內(nèi)毒素檢測(cè)。

7.常見問題與解決方案(Troubleshooting)

在實(shí)際實(shí)驗(yàn)操作過程中，可能會(huì)遇到各種技術(shù)問題。以下是針對(duì)使用p-SCN-Bn-NOTA(B-605)時(shí)常出現(xiàn)的故障及其排查建議：

•問題一：p-SCN-Bn-NOTA粉末或儲(chǔ)備液溶解困難

?原因分析：本品雖有一定水溶性，但在純水中溶解度有限。若直接加水可能形成膠束或難以溶解。有機(jī)溶劑中可能因水分含量過高導(dǎo)致析出。

?解決方案：強(qiáng)烈建議先用少量（如50-100μL）無水DMSO或DMF充分溶解粉末，形成澄清透明的高濃度儲(chǔ)備液，再逐滴加入到水相反應(yīng)體系中。確保DMSO/DMF在終反應(yīng)體系中的體積比不超過5%-10%，以免對(duì)生物分子造成變性影響。

•問題二：偶聯(lián)效率極低（生物分子上連接的NOTA數(shù)量太少）

?原因分析：

1.反應(yīng)pH值不適：pH低于8.0時(shí)，生物分子氨基的親核性不足；pH過高（>10）則會(huì)導(dǎo)致異硫氰酸酯基團(tuán)迅速水解。

2.螯合劑失活：儲(chǔ)存不當(dāng)導(dǎo)致-SCN基團(tuán)吸收水分水解為-NH?。

3.緩沖液干擾：使用了含氨基的緩沖液（如Tris）消耗了螯合劑。

?解決方案：嚴(yán)格控制反應(yīng)pH在8.5±0.2；使用新鮮的硼酸鹽緩沖液；確保實(shí)驗(yàn)器具絕對(duì)干燥或在惰性氣體氛圍下操作。可適當(dāng)提高螯合劑的投料摩爾比。

•問題三：放射性標(biāo)記率（RCY）低下

?原因分析：

1.前體純度不夠：含有未偶聯(lián)NOTA的生物分子或其他雜質(zhì)占據(jù)了標(biāo)記位點(diǎn)。

2.金屬離子污染：反應(yīng)容器或試劑中含有微量重金屬（如Fe3?、Cu2?），搶先占用了NOTA的螯合位點(diǎn)。

3.核素形態(tài)不佳：如使用??Ga時(shí)，若淋洗液酸度過高或含有絡(luò)合劑（如NaCl/HCl體系中的Cl?絡(luò)合），會(huì)抑制標(biāo)記。

?解決方案：提高前體的HPLC純化標(biāo)準(zhǔn)；使用痕量級(jí)高純酸處理反應(yīng)容器；對(duì)于??Ga，可考慮使用HEPES或醋酸緩沖體系，或在標(biāo)記前進(jìn)行簡(jiǎn)單的固相萃取（如使用SCX或C18柱）純化濃縮核素。

•問題四：最終產(chǎn)物出現(xiàn)明顯聚集或沉淀

?原因分析：NOTA具有一定的疏水性，當(dāng)每個(gè)生物分子上連接的NOTA數(shù)目過多時(shí)，會(huì)破壞分子的親水平衡。此外，過度標(biāo)記也可能導(dǎo)致交聯(lián)。

?解決方案：優(yōu)化偶聯(lián)階段的投料比，通過質(zhì)譜監(jiān)測(cè)平均取代度（Drug-to-ChelatorRatio）。對(duì)于多肽類，通常控制在1:1至1:2即可。在最終復(fù)溶時(shí)，可加入少量助溶劑（如5%乙醇或DMSO），或使用含0.1%牛血清白蛋白（BSA）的PBS作為稀釋液。

•問題五：體外穩(wěn)定性良好，但體內(nèi)代謝過快或出現(xiàn)異常蓄積

?原因分析：盡管NOTA螯合穩(wěn)定，但如果連接鍵（硫脲鍵）在某些特定酶的作用下斷裂，或被肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）快速識(shí)別清除，也會(huì)導(dǎo)致信號(hào)流失。

?解決方案：這屬于生物載體本身的性質(zhì)問題。可嘗試在NOTA和生物分子之間引入親水性鏈接子（如PEG片段）以改善藥代動(dòng)力學(xué)；確保標(biāo)記產(chǎn)物的放化純度絕對(duì)高于98%，極微量的游離核素也會(huì)導(dǎo)致骨骼（??Ga）或肝臟（??Cu）的高攝取。

8.安全與廢棄物處置

•實(shí)驗(yàn)室安全規(guī)范：

雖然p-SCN-Bn-NOTA本身不屬于劇毒化學(xué)品，但其含有異硫氰酸酯官能團(tuán)，具有一定的刺激性和致敏性。操作時(shí)請(qǐng)務(wù)必穿戴適當(dāng)?shù)膫€(gè)人防護(hù)裝備（PPE），包括實(shí)驗(yàn)室專用服、防化手套（如丁腈手套）、護(hù)目鏡及防毒面具（尤其在稱量粉末時(shí)，以防吸入粉塵）。所有操作應(yīng)在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行。

•廢棄物處理：

含有未反應(yīng)螯合劑或重金屬離子的廢液絕不能直接倒入下水道。必須按照當(dāng)?shù)睾蛧?guó)家關(guān)于危險(xiǎn)化學(xué)品及重金屬?gòu)U液的規(guī)定進(jìn)行收集和處理。含放射性同位素的廢物必須存放在符合核安全標(biāo)準(zhǔn)的屏蔽容器中，并按照放射性廢物管理規(guī)定衰變處理或交由專業(yè)機(jī)構(gòu)處置。

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