α-烯醇酶通過調節胃癌中的糖酵解作用，影響細胞質中的ATP池和乳酸穩態

時間：2026/5/15閱讀：269

摘要

糖酵解對于維持癌癥的干性至關重要。本研究展示了糖酵解酶α-烯醇酶（ENO1）在胃癌（GC）糖酵解和干中的作用。高ENO1表達與預后不佳相關，并促進惡性表型和類干特征。從機制上講，ENO1通過調節糖酵解直接刺激乳酸和ATP的產生，影響乳酸穩態和細胞內ATP庫，并共調控AMPK/mTOR和PI3K/AKT信號通路。這最終驅動了GC干、上皮-間充質過渡（EMT）相關標志物表達、自我更新、遷移和入侵。值得注意的是，細胞內ATP池的增加可以以濃度依賴性的方式直接激活PI3K/AKT通路，從而進一步刺激糖酵解形成正反饋環。乳酸的功能依賴于糖酵解來源的ATP同時存在，協同激活PI3K/AKT通路。乳酸穩態還可以通過提高整體多克酸化水平來促進腫瘤干性。此外，藥理學研究顯示，二甲雙胍與可潘利西聯合使用顯著抑制腫瘤，阻斷了能量代謝通路PI3K/AKT和AMPK/mTOR。我們的發現揭示了ENO1在介導細胞內信號傳導和代謝調控以增強GC莖方面多方面的作用。通過建立不同代謝物濃度的細胞模型，我們發現了PI3K/AKT和AMPK/mTOR通路通過乳酸穩態和細胞內ATP池的差異調控，進一步證實了代謝串擾機制。理性上，針對ENO1-ATP/乳酸-AMPK/PI3K/AKT-mTOR軸的多個淋巴結可能對GC治療有效，這一點從二甲雙胍（抑制ATP產生）和糖苷諾品（破壞乳酸穩態）顯著抑制腫瘤生長可見一斑。總之，代謝與腫瘤干性之間的復雜相互作用為GC提供了新的治療方向和潛在治療策略。

簡介

胃癌（GC）仍是全球癌癥相關死亡的第四大原因，在東亞的發病率相對較高。1盡管有所改善，GC仍與耐藥性低迷相關，即使在高收入國家，這也證實了需要關注新穎的治療靶點和策略。2隨著對腫瘤代謝譜的關注度增加，越來越多的證據表明代謝，主要是糖酵解，與腫瘤莖密不可分。3因此，針對干性和腫瘤異質性可作為克服現有療法固有局限性時的優先考慮。4最新研究表明，腫瘤細胞表現出活躍的糖酵解活性，并且高度依賴糖酵解;5糖解中間體或產物異常增加被認為是癌細胞干性和化療耐藥增強的標志。6因此，針對抑制腫瘤代謝的特定靶點的研究具有臨床意義。7

主動糖酵解通常代表腫瘤的惡性表型，通常伴隨著糖解酶和代謝底物水平升高;然而，糖酵解作用對腫瘤的影響機制尚不明確。8啟動代謝柔韌性的代謝酶，包括HK2、PKM2和LDHA（糖解速率限制酶），是抑制腫瘤干的潛在靶點。9,10,11盡管糖酵解中α-烯醇酶（ENO1）是一種非速率限制酶，已被證明能加速癌細胞的糖酵解過程，12很少有研究深入探討其在促進糖酵解本身及進一步調控以驅動腫瘤進展中的作用。然而，ENO1作為關鍵的RNA結合蛋白和多功能癌蛋白，在多種癌癥中引起了特別關注。 12,13此前的研究主要聚焦于ENO1在腫瘤進展中的兼職功能，14例如其在干擾脂質代謝中的作用，12影響YAP1依賴的花生四烯酸代謝，15HGFR信號，16以及鐵磷遁。17我們之前的研究重新審視了ENO1作為糖解酶的分子功能，初步證明ENO1通過提高糖解能力增強了GC干性，18這表明ENO1可能是阻斷糖酵解的理想治療靶點。然而，糖酵解作用在腫瘤進展中的不明確性以及糖酵解在所有細胞類型中普遍存在，這使得在激發抗腫瘤活性且不全部抑制糖酵解作用的風險方面構成了巨大挑戰。13

PI3K/AKT信號通路在調控多種細胞過程中發揮關鍵作用，包括代謝、增殖、存活和轉移，且在癌癥中常被過度激活， 19,20包括胃癌。在糖酵解驅動的腫瘤進展和治療耐藥性中，該通路作為代謝樞紐，將細胞內能量可用性與致癌信號傳導整合起來。其在某些腫瘤亞群中的激活對于維持惡性行為至關重要，且無法被其他通路繞過。 19,21雖然針對PI3K/AKT途徑關鍵成分的多種抑制劑已顯示出初步臨床療效，但其長期益處常受藥物耐藥性出現的限制。這種抗性主要源于通路激活背后的異質性和多因素機制，包括遺傳改變和代謝適應。 19,22這些局限性凸顯了結合PI3K信號傳導和腫瘤代謝策略的必要性。

基于上述考慮，我們進一步研究了ENO1通過糖酵解調控癌細胞干的詳細機制。我們建立了含有不同代謝物濃度的GC細胞系模型，發現ENO1能夠調控細胞內三磷酸腺苷（ATP）水平和乳酸穩態。這又通過特定機制作用于下游通路，導致不同程度的PI3K/AKT通路激活和AMPK/mTOR通路失活。此外，藥效動力學研究表明，針對這些通路中多個節點的聯合治療可能減輕癌癥負擔。

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