在凍干工藝開發的咨詢中，我們常被問到如何優化周期、提升穩定性。大家的思路常常是直奔一次干燥階段的參數調整：板層溫度、腔體壓力。然而，根據我們實驗室十余年基于“質量源于設計"原則的實踐，以及大量研究證實——工藝的瓶頸和產品質量的均一性，其決定性因素往往在預凍這一步就已埋下。
我們實驗室在“預凍參數"的研究上所花的功夫，遠大于其他步驟。成效也是顯而易見的：塌陷溫度提高40℃以上，工藝時長縮短60%以上。主要的貢獻是預凍階段參數的調整。今天，讓我們來深入探討這個在開發中常被簡化處理，卻實際掌控著后續所有環節的關鍵步驟。
傳統上，凍干被看作“先冷凍，再干燥"。許多開發將精力聚焦于干燥的優化，而將預凍視為一個只需“完成固化"的前置條件。這種認知可能帶來后續諸多不可控的風險。
凍干本質是預凍與干燥兩個同等重要的單元的串聯。早期的研究與應用重心多在干燥，而預凍步驟的深遠影響常被忽視。在預凍中，溶液經歷從液態到固態的復雜相變，其核心是過冷現象。
溶液的過冷程度，直接且根本性地決定了冰晶的形態、大小與數量分布。而這些冰晶留下的孔隙網絡，正是后續升華階段水蒸氣逸出的通道。因此，不均勻的過冷導致不均勻的冰晶結構，進而直接造成瓶間干燥速率的不均一與產品外觀的差異。這為凍干工藝開發、凍干工藝優化及放大轉移帶來了根本性挑戰。
在我們的項目經驗中，多數中試放大和長期生產過程中出現的干燥時間波動、凍干殘余水分不均、缺陷產品比例失控等凍干疑難問題，追溯根源常與預凍步驟的研究不充分有關。忽略對預凍的科學設計與控制，如同在不確定的地基上建造工藝大廈，后續無論干燥參數如何精細調整，其根本的穩定性始終存疑，尤其適配生物藥凍干、化藥凍干、注射劑凍干等多品類產品開發需求。
理解預凍，關鍵在于理解過冷度。它是一個可量化、可測量的核心物理量，是冰晶結構的“設計圖紙"。
當溶液在常壓下冷卻時，它并不會在其理論凝固點立即結冰。溶液會在凝固點以下保持液態，這種狀態即為過冷。過冷度則是指溶液實際開始結冰的溫度（冰核溫度）與理論凝固點之間的溫差。這個溫差的大小，是凍干過程中冰晶一切結構的起點。
過冷度受多種因素隨機影響：外來微粒、容器內表面積、冷卻速率、樣品體積、處方組成以及溶液與容器的接觸界面等。正是這些因素的隨機性，導致了冰核形成的不確定性，進而造成批內產品預凍結構的差異，成為凍干工藝均一性控制的難點。
圖1. 典型藥物制劑的凍結曲線
T_f 為平衡凍結溫度；T_n 為冰核形成溫度。從A點到B點的狀態為過冷狀態。可以看到，溶液并非在T_f結冰，而是繼續冷卻至更低的T_n才發生相變。
預凍形成的冰晶結構，并非靜態的“遺跡"，而是動態主導整個干燥過程的“骨架"。其影響力主要通過兩個核心工程參數體現：干燥層阻力與產品溫度，直接關聯凍干參數測定、凍干工藝優化的核心成效。
預凍最直接的影響是塑造冰晶。冰晶升華后，其原有空間形成干燥餅的孔隙：大冰晶形成大孔隙，對水蒸氣流的阻力小；小冰晶形成小孔隙，阻力大。干燥層阻力與冰晶尺寸成反比關系。這是我們通過凍干顯微鏡（FDM）和大量批次數據已經反復驗證的規律，也是凍干參數測定的重要實踐依據。
產品溫度是凍干工藝安全與效率的平衡點，它深受預凍形成的結構影響。通過熱質傳遞平衡模型分析可知：對于形成大冰晶、低阻力的產品，升華速率快，吸熱量大。若熱量輸入（擱板溫度）不足，產品溫度會下降，導致冰面蒸汽壓降低，反而削弱了升華動力。此時，可能需要提高擱板溫度以維持目標產品溫度，充分利用其低阻力的優勢，優化凍干工藝效率。
對于形成小冰晶、高阻力的產品，升華本身成為限速步驟。若熱量輸入過高，未能及時移除的熱量會導致產品溫度上升。一旦產品溫度超過其共晶溫度（晶體體系，Te共晶點）或塌陷溫度（非晶體系，Tc塌陷溫度），將引發產品微觀結構的破壞（回熔或塌陷），導致外觀不合格甚至穩定性下降。此時，為保護產品，往往需要降低擱板溫度，代價則是干燥時間延長。
預凍步驟，實質上定義了后續干燥工藝可操作的安全窗口和效率上限。不了解預凍形成的底層結構，任何干燥參數的設定都缺乏科學依據，近乎盲試，這也是凍干工藝開發中常見的核心誤區。
一個受控的預凍過程，可分為三個階段，邏輯上環環相扣，每個階段都影響凍干參數測定與工藝優化效果。
溶液溫度從初始溫度降至冰點以下，直至第一個冰核出現。此階段溶液處于過冷液態，其最終達到的過冷度深度為相變儲備了“驅動力"。冷卻速率直接影響過冷度的分布：緩慢冷卻更易獲得整體均一的過冷，為后續均一性工藝奠定基礎。
從第一個冰核出現開始，經歷初級成核與快速的次級成核，這是一個放熱過程。過冷溶液吸收結晶釋放的潛熱，溫度迅速回升至凝固點附近（圖1中B至C）。
過冷度越大，溶液能吸收并“消耗"的結晶潛熱就越多，瞬間凍結的水分比例越高，形成的冰晶數量也越龐大，且生長速度越快。這正是深度過冷產生細密冰晶結構的原因，直接影響后續凍干工藝效率。
冰晶持續生長，未凍溶液濃度不斷提高，此過程稱為凍結濃縮。對于晶體性配方，溶質達到飽和并結晶，形成共晶混合物。體系在共晶溫度（Te共晶點）以下固化。對于非晶態配方，溶質不結晶，溶液粘度急劇增大直至形成玻璃態固體，體系在最大凍結濃縮溶液的玻璃化轉變溫度（Tg'，Tg′測定）以下完成固化。
圖2. 冷凍現象圖示：過冷度對冰晶大小、數量和形態的影響
(a) 高過冷度下的冷凍現象，形成大量細小冰晶；(b) 低過冷度下的冷凍現象，形成少量粗大冰晶。T_f為平衡冷凍溫度；T_n為冰核形成溫度。
明確產品的固化物態是晶體還是非晶態（通過DSC凍干測試得到），是確定后續一次干燥最高允許溫度的基礎，這是我們開發任何凍干工藝時都必須首先完成的關鍵表征，也是凍干參數測定的核心環節。很多用戶用共晶點溫度作為非晶態物質的關鍵溫度，可以說從第一步就錯了。
既然過冷度的隨機性是問題的根源，那么主動控制冰核形成就成為實現凍干工藝一致性的關鍵，也是凍干工藝優化的核心方向之一。目前，多種技術旨在通過外部干預，在預設的、較高的溫度下觸發均勻成核，從而獲得粗大、均一的理想冰晶結構，適配生物藥凍干、化藥凍干、注射劑凍干的不同需求。
將樣品在特定溫度（通常高于Tg’）下保持一段時間。此法不僅可促進結晶性輔料結晶，更能通過奧斯特瓦爾德熟化機制使小冰晶融化、大冰晶生長，從而增大平均冰晶尺寸，降低干燥阻力。
Searles等報道，對非晶態蔗糖淀粉進行退火，可實現一次干燥速率3.5倍的提升。其挑戰在于需精確優化退火溫度與時間，且會增加整體周期。尋找準確的退火溫度和時間，是我們實驗室的核心技術之一，由于這是一個非常耗時和耗腦的工作，人力成本和設備成本都很高。目前只在“凍干工藝開發和表征"的合作項目中，會進行這個工作。
當產品冷卻至目標成核溫度時，向凍干腔內注入由低溫氮氣與水汽形成的“冰霧"作為晶種。Rambhatla等研究表明，通過此技術將成核溫度從-11°C提高至-1°C，可縮短近30%的一次干燥時間。工業規模應用（如VERSECQ®技術）報告顯示，它能有效改善瓶間均一性，并將一次干燥時間縮短約19%。
通過快速降低腔體壓力，使溶液表面蒸發制冷，誘導表層結冰從而觸發整體成核。Kramer等人報道此法可形成“煙囪狀"大冰晶，縮短一次干燥時間約20%。但操作窗口窄，對擱板溫度與真空度控制要求很高，不同的產品需要摸索此特定參數。此方法對于硬件的要求較低，工藝參數和控制精度要求較高，是我們實驗室目前采用的技術。
利用水在高壓下凝固點下降的特性。先將樣品在高壓下冷卻至低溫但不結冰，然后瞬間泄壓，使樣品整體達到均勻的深度過冷，誘發瞬間、均一的整體成核。Konstantinidis等報道，此法可為5%甘露醇溶液縮短40%的一次干燥時間。Bursac等的研究顯示，5%蔗糖溶液的一次干燥時間縮短了27%，并顯著改善干燥餅均一性。
在目標溫度下對樣品施加超聲波，利用空化效應觸發成核。Nakagawa等研究表明，將成核溫度從-8°C提高至-2°C，冰晶形態從細小雜亂變為粗大枝狀，一次干燥時間可縮短達60%。
選擇哪種技術，取決于產品處方特性（對機械應力、溫度的敏感性）、工藝目標（均一性優先還是效率優先）、以及現有的設備條件與改造成本。沒有一種技術是普適的，科學的選擇基于對機理和產品需求的深刻理解。但其核心思想是一致的：將預凍從一個不可控的隨機事件，轉變為一個可定義、可監測、可重復的科學步驟，為凍干工藝開發提供穩定支撐。
圖3. 補充相圖描述了所選專有溶液“A"的低溫行為
T_m(w)：純水的熔化或凍結溫度；T_n：冰核形成溫度；T_g(w)：純水的玻璃化轉變；T_m(s)：溶質的熔化或凍結溫度；T_g(s)：溶質的玻璃化轉變溫度；T_g’：最大凍結濃縮溶液的玻璃化轉變溫度（對于非晶態溶液）；T_C：塌陷溫度；T_eu：冷凍晶體溶液的共晶溫度。
圖3清晰地展示了晶體與非晶體系在凍結和干燥過程中遵循的不同路徑與溫度邊界，為凍干參數測定、預凍工藝設計提供重要參考。
在我們實驗室，我們堅持“用科學的方法做凍干，讓每個數據有據可依"。我們反對基于模糊經驗的試錯，倡導以數據和機理認知驅動的凍干工藝開發路徑，助力解決各類凍干疑難問題。
面對一個新的凍干制劑，我們的開發始于系統的理解，分四步推進，全程圍繞凍干參數測定、工藝優化核心：
我們首先綜合運用差示掃描量熱儀（DSC，DSC凍干測試）、凍干顯微鏡（FDM）等工具，精確測定配方的共晶溫度（T_eu，Te共晶點）、玻璃化轉變溫度（T_g’，Tg′測定）、塌陷溫度（T_C，Tc塌陷溫度）。這不僅僅是獲取幾個溫度數字，更是為了理解：這個處方在凍結濃縮過程中會形成晶體還是玻璃體？它的最大允許干燥溫度是多少？哪些輔料可能結晶，何時結晶？
這是我們設計一切工藝參數的“地圖與邊界"，后續所有的參數設計都始于對處方的“理解"。把DSC設備用到飛起，是我們做復雜處方預凍參數摸索的一個精準描述，也是凍干參數測定的核心實踐。
系統研究不同冷卻程序對實際冰核溫度分布的影響。例如，我們不僅記錄“平均"成核溫度，更關注其分布范圍，因為正是分布寬度反映了工藝的波動性。我們會量化過冷度，并將其與后續觀察到的冰晶形態（通過凍干后餅體結構分析）關聯起來。
我們關注的關鍵操作變量包括：冷卻速率、裝載時擱板溫度、樣品與容器的接觸情況等，因為這些都直接影響過冷度，進而影響凍干工藝均一性。
這是將科學認知轉化為工程可控參數的核心，也是凍干工藝優化的關鍵環節。我們通過設計對比實驗，分析不同預凍方式（例如，常規擱板降溫 vs. 采用某種受控成核技術）如何影響關鍵的干燥層阻力（R_p）。
我們使用壓力升測試等方法評估產品R_p，并同步記錄一次干燥時間、產品溫度曲線。這樣，就能建立明確的因果鏈：特定的預凍條件 → 特定的冰晶結構與孔隙大小 → 可測量的干燥阻力 R_p → 最終的一次干燥時間與產品均一性。
通過此種方法，我們驗證了：成核溫度提高約10°C，可顯著降低R_p，從而可能將干燥時間縮短20-40%，實現凍干工藝效率的大幅提升。
在獲得上述關聯數據后，我們不再需要盲目地“試"干燥參數。而是可以基于熱質傳遞模型，預測在給定的預凍結構（已知R_p）下，多高的擱板溫度和多低的腔體壓力組合，既能確保產品溫度安全（低于T_eu或T_C），用能顯著提升升華速率。
我們為客戶提供的，是一個知其所以然的設計空間，而不僅僅是一組工藝參數。在我們的理念中，每一個調整都有其物理化學依據，每一個結果都有其數據支持。
我們希望通過一個產品的合作開發，讓客戶的團隊不僅能獲得穩健高效的工藝，更能透徹理解每一個參數背后的“為什么"，從而在未來的凍干工藝開發中具備自主分析與優化的能力，實現技術認知的實質性飛躍。
凍干工藝開發，是一項從分子水平的相變理解到宏觀生產一致性的系統工程。真正的專業能力，體現在對每個單元步驟背后物理化學原理的深刻把握，以及運用這些原理預測和控制工藝表現的能力。預凍步驟，正是這個系統工程的第一環，也是決定性的一環。科學地控制它，是獲得穩健、高效、均一凍干工藝的起點，無論是生物藥凍干、化藥凍干還是注射劑凍干，都離不開預凍工藝的精準設計。
我們實驗室長期致力于將凍干工藝開發從依賴經驗的“技藝"，轉變為基于科學與數據的“工程"。最近推出：深入的處方DSC研究服務，通過深入DSC凍干測試研究為您的凍干工藝設計科學的預凍工藝參數（包含但不限于：退火溫度、退火時間）。
如果您正在面對凍干工藝的均一性挑戰、效率瓶頸或放大難題，并且認同以系統性科學方法替代經驗試錯的價值觀，我們期待與您交流。
* 本文由“凍干工藝之家"原創，發布于微信公眾號。如需轉載或引用，請注明出處并聯系授權。© 2026 TELSTAR·中國凍干工藝實驗室 | 凍干工藝之家
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