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一、研究背景

下咽鱗狀細(xì)胞癌（HPSCC） 作為頭頸癌中預(yù)后最差的亞型之一，因解剖位置隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，其5年生存率僅為25%-35%。目前，TPF方案（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶） 是其標(biāo)準(zhǔn)一線誘導(dǎo)化療，但臨床上約有10-20%的患者存在先天性耐藥，不僅無(wú)效還延誤了其他治療時(shí)機(jī)，然而其耐藥的根本免疫學(xué)機(jī)制尚不清楚。其次，盡管此前研究利用基因組學(xué)初步探索了頭頸癌耐藥特征，但常規(guī)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（Bulk RNA-seq）只能反映細(xì)胞群體的平均表達(dá)水平，無(wú)法區(qū)分腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境中復(fù)雜的免疫細(xì)胞亞群，更缺乏專門針對(duì)HPSCC這一特定亞型、且涵蓋化療前后配對(duì)樣本的縱向單細(xì)胞尺度分析。因此，亟需通過高分辨率的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，系統(tǒng)繪制化療過程中腫瘤免疫微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演變圖譜，以期發(fā)掘能夠預(yù)測(cè)化療應(yīng)答的有效生物標(biāo)志物，并闡明先天耐藥的免疫逃逸機(jī)制，從而為篩選受益人群及設(shè)計(jì)克服耐藥的聯(lián)合免疫治療策略提供理論依據(jù)。

二、關(guān)鍵技術(shù)總結(jié)

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序與免疫圖譜構(gòu)建

研究采用10x Genomics單細(xì)胞免疫組庫(kù)技術(shù)，對(duì)下咽鱗狀細(xì)胞癌（HPSCC）患者接受TPF化療前后的腫瘤樣本進(jìn)行縱向單細(xì)胞RNA測(cè)序，在單細(xì)胞分辨率下描繪了化療驅(qū)動(dòng)的免疫微環(huán)境動(dòng)態(tài)圖譜。通過UMAP降維、偽時(shí)間軌跡分析和差異基因表達(dá)分析，研究從157,019個(gè)CD45+免疫細(xì)胞中識(shí)別出9個(gè)主要亞群，并發(fā)現(xiàn)基線ZNF683+ NK細(xì)胞在化療敏感者中顯著富集，其浸潤(rùn)比例與腫瘤退縮率呈正相關(guān)（R=0.616）。該技術(shù)突破了傳統(tǒng)bulk測(cè)序無(wú)法區(qū)分細(xì)胞異質(zhì)性的局限，揭示了NK細(xì)胞而非其他免疫亞群是決定TPF療效的關(guān)鍵免疫組分，為后續(xù)機(jī)制研究提供了精準(zhǔn)的細(xì)胞靶向基礎(chǔ)。

多重免疫組化與空間定位驗(yàn)證

研究運(yùn)用酪胺信號(hào)放大技術(shù)的多重?zé)晒饷庖呓M化，在組織切片上同時(shí)標(biāo)記CD56、ZNF683、CD8、GZMK、PD-1及pan-cytokeratin等多種標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)了對(duì)目標(biāo)免疫細(xì)胞的空間可視化與半定量分析。該方法確認(rèn)ZNF683+ NK細(xì)胞主要分布于腫瘤間質(zhì)區(qū)，且在化療敏感組中密度顯著高于非敏感組。同時(shí)，通過表面標(biāo)志物CX3CR1和KIT的篩選，研究確立了CX3CR1?KIT?表型作為ZNF683+ NK細(xì)胞的替代分選策略，解決了ZNF683作為核轉(zhuǎn)錄因子無(wú)法通過流式直接檢測(cè)的難題。該技術(shù)橋接了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與組織原位信息，為生物標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化提供了可靠的空間證據(jù)。

體外共培養(yǎng)與體內(nèi)基因敲除的功能驗(yàn)證

研究建立了兩大功能驗(yàn)證體系。體外實(shí)驗(yàn)中，將分選的ZNF683+ NK細(xì)胞（CX3CR1?KIT?）與自體CD8+ T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)直接接觸可顯著促進(jìn)PD-1^mid GZMK+ CD8+ T細(xì)胞擴(kuò)增，而Transwell隔離或MHC-I抗體阻斷則消除該效應(yīng)，證實(shí)其依賴MHC-I/CD8介導(dǎo)的物理接觸。體內(nèi)研究中，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了ZNF683條件性敲除小鼠（Znf683^(flox/flox) Ncr^(Cre)），特異性敲除NK細(xì)胞中的ZNF683后，NK細(xì)胞MHC-I表達(dá)顯著下降，且失去刺激CD8+ T細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α的能力。此外，小鼠腫瘤模型顯示NK細(xì)胞耗竭可wan全消除TPF化療的抗腫瘤效果，從功能學(xué)上確立了ZNF683+ NK-GZMK+ CD8+ T軸作為化療敏感性的核心執(zhí)行通路。

三、主要研究成果

1、研究設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)框架

圖1、研究設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)框架

研究分為發(fā)現(xiàn)隊(duì)列（Discovery cohort）和驗(yàn)證隊(duì)列（Validation cohort）。發(fā)現(xiàn)隊(duì)列納入2020年1月至2022年12月期間接受兩個(gè)周期TPF（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）化療的12例HPSCC患者，在化療前后分別采集配對(duì)原發(fā)腫瘤樣本，用于單細(xì)胞RNA測(cè)序和RNA-seq分析。驗(yàn)證隊(duì)列納入2023年1月至2025年4月期間的41例患者，提供配對(duì)或非配對(duì)腫瘤樣本，用于多重免疫組化（mIHC）和流式細(xì)胞術(shù)（FACS）驗(yàn)證。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1指南），通過增強(qiáng)MRI測(cè)量化療前及第二周期化療后4周的腫瘤直徑變化，計(jì)算腫瘤退縮率（TSR）。患者分為四組：wan全緩解（CR，靶病灶全部消失）、部分緩解（PR，靶病灶直徑總和減少≥30%）、疾病進(jìn)展（PD，靶病灶直徑總和增加≥20%）和疾病穩(wěn)定（SD，介于PR與PD之間）。后續(xù)免疫浸潤(rùn)分析中，將CR和PR患者合并為應(yīng)答者（Rs，7例），將PD和SD患者合并為非應(yīng)答者（NRs，5例）。兩組患者在年齡、飲酒史、吸煙史、臨床分期、病理分級(jí)及原發(fā)灶部位等臨床變量上無(wú)顯著差異。隨后，通過FACS分選活CD45+免疫細(xì)胞進(jìn)行10x Genomics單細(xì)胞免疫組庫(kù)測(cè)序，獲取157,019個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)；同時(shí)結(jié)合bulk RNA-seq進(jìn)行PCA和GSVA分析；利用mIHC實(shí)現(xiàn)組織原位空間驗(yàn)證；并通過體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和小鼠MEER腫瘤模型（含NK細(xì)胞清除和ZNF683條件性敲除）進(jìn)行功能機(jī)制驗(yàn)證。

2、HPSCC免疫浸潤(rùn)景觀

單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果共呈現(xiàn)了157,019個(gè)CD45+免疫細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組UMAP降維可視化，共鑒定出9個(gè)主要免疫細(xì)胞亞群，包括髓系來(lái)源細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞）和淋巴系細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、NK細(xì)胞）。通過典型標(biāo)志物基因表達(dá)熱圖驗(yàn)證了各亞群的身份注釋。UMAP投影顯示細(xì)胞未按患者來(lái)源、化療前后或治療應(yīng)答狀態(tài)產(chǎn)生批次效應(yīng)，保證了數(shù)據(jù)整合的可靠性。然而，各患者間免疫組成存在顯著異質(zhì)性，提示需要深入挖掘與化療敏感性相關(guān)的關(guān)鍵免疫亞群。這為后續(xù)識(shí)別NK細(xì)胞作為化療敏感性決定因素奠定了單細(xì)胞水平的全景式免疫圖譜基礎(chǔ)。

圖2、HPSCC免疫浸潤(rùn)景觀

3、NK細(xì)胞浸潤(rùn)決定TPF化療療效

研究發(fā)現(xiàn)，HPSCC腫瘤組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)率為71.86±23.96%，共鑒定出9個(gè)免疫亞群。比較分析顯示，化療前應(yīng)答者（Rs）的NK細(xì)胞浸潤(rùn)比例顯著高于非應(yīng)答者（NRs），而其余8種免疫亞群在兩組間均無(wú)差異?；€NK細(xì)胞頻率與腫瘤退縮率呈正相關(guān)（R=0.616），但化療后兩組免疫譜無(wú)差異，提示基線NK細(xì)胞是TPF化療敏感性的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。流式細(xì)胞術(shù)（CD45?CD3?CD56?）和mIHC在獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)一步確認(rèn)，應(yīng)答者呈現(xiàn)彌漫性間質(zhì)主導(dǎo)的NK細(xì)胞浸潤(rùn)模式，而非應(yīng)答者則表現(xiàn)為稀疏分布，從蛋白層面驗(yàn)證了單細(xì)胞測(cè)序的發(fā)現(xiàn)。為明確NK細(xì)胞的功能必要性，研究建立C57BL/6小鼠MEER同源腫瘤模型，分為對(duì)照組、NK清除組（抗NK1.1）、TPF單藥組及TPF聯(lián)合抗NK1.1組。結(jié)果顯示，抗NK1.1有效清除NK細(xì)胞且不影響小鼠體重。TPF化療顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，但聯(lián)合NK清除后TPF的抗腫瘤效果幾乎wan全消失，腫瘤體積和重量均顯著增加。該體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)直接證明，NK細(xì)胞活性是TPF化療發(fā)揮療效不ke或缺的決定因素，而非僅僅作為相關(guān)性標(biāo)志物。

圖3、NK細(xì)胞浸潤(rùn)決定治療應(yīng)答

4、NK細(xì)胞亞型預(yù)測(cè)化療應(yīng)答

為深入解析NK細(xì)胞的異質(zhì)性，研究對(duì)7,539個(gè)NK細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，基于經(jīng)典標(biāo)志基因鑒定出三個(gè)功能各異的亞群：NK1（ZNF683?）、NK2（CX3CR1?）和NK3（KIT?）。所有亞群均表達(dá)NK特征基因（如GNLY、NKG7），RNA速度分析提示NK1向NK2存在潛在發(fā)育軌跡。定量分析顯示，NK1細(xì)胞在應(yīng)答者中顯著富集，而NK2和NK3亞群在應(yīng)答者與非應(yīng)答者間無(wú)差異；其他免疫細(xì)胞亞群（CD4?/CD8? T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞）同樣未見組間差異。PCA分析顯示應(yīng)答者與非應(yīng)答者化療前的轉(zhuǎn)錄組存在顯著分離。進(jìn)一步基于差異表達(dá)基因構(gòu)建特征評(píng)分，確認(rèn)NK1亞群評(píng)分在應(yīng)答者中顯著升高。TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析表明，NK/NK1特征評(píng)分與HNSCC患者較好預(yù)后顯著相關(guān)，而NK2/NK3評(píng)分無(wú)此關(guān)聯(lián)。以上結(jié)果共同確立了基線ZNF683? NK1細(xì)胞浸潤(rùn)作為TPF化療敏感性預(yù)測(cè)因子的核心地位，且這種預(yù)測(cè)能力具有NK1亞群特異性。

圖4、NK細(xì)胞亞型預(yù)測(cè)化療應(yīng)答

5、ZNF683? NK細(xì)胞的臨床價(jià)值

為將單細(xì)胞發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床可應(yīng)用的檢測(cè)方案，研究通過mIHC對(duì)HPSCC組織中ZNF683? NK細(xì)胞進(jìn)行空間定位和定量分析。結(jié)果顯示，ZNF683? NK細(xì)胞主要分布于腫瘤間質(zhì)區(qū)，偶見于瘤巢內(nèi)，在化療敏感組中呈現(xiàn)更高的細(xì)胞密度和熒光強(qiáng)度。定量分析確認(rèn)應(yīng)答者中ZNF683? NK細(xì)胞密度顯著高于非應(yīng)答者（p<0.001），且差異主要來(lái)源于間質(zhì)區(qū)域而非瘤巢內(nèi)部，建立了其預(yù)測(cè)TPF敏感性的臨床價(jià)值。鑒于ZNF683為核轉(zhuǎn)錄因子無(wú)法通過流式細(xì)胞術(shù)直接檢測(cè)，研究者通過mIHC表面標(biāo)志物篩選發(fā)現(xiàn)ZNF683? NK細(xì)胞不表達(dá)CX3CR1或KIT（CD117），提示CX3CR1（NK2）和KIT（NK3）可作為亞型特異性表面標(biāo)志物。流式細(xì)胞術(shù)成功將HPSCC NK細(xì)胞分為CX3CR1?、KIT?及CX3CR1?KIT?雙陰性三群，后續(xù)RNA和蛋白定量證實(shí)ZNF683僅富集于CX3CR1?KIT?細(xì)胞中，由此定義了該表型為ZNF683? NK富集細(xì)胞。臨床分析顯示，CX3CR1?KIT?細(xì)胞在應(yīng)答者中顯著富集，而CX3CR1?或KIT?亞群無(wú)組間差異，成功建立了基于表面標(biāo)志物的ZNF683? NK細(xì)胞臨床檢測(cè)策略，為前瞻性患者篩選提供了可行工具。

圖5、ZNF683? NK細(xì)胞的臨床價(jià)值

6、ZNF683+ NK細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞免疫應(yīng)答

為解析ZNF683? NK細(xì)胞的功能特征，研究首先對(duì)三種NK亞型進(jìn)行GO和KEGG通路富集分析。結(jié)果顯示，ZNF683? NK細(xì)胞（NK1）特異性富集于T細(xì)胞活化與招募相關(guān)通路（如“α-β T細(xì)胞活化調(diào)控"、“淋巴細(xì)胞活化參與免疫應(yīng)答"、“T細(xì)胞趨化"及“細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體互作"），而NK2（CX3CR1?）富集于細(xì)胞毒性通路（如“細(xì)胞殺傷"、“NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性"），NK3（KIT?）則富集于前體樣增殖分化通路。UMAP通路活性評(píng)分進(jìn)一步驗(yàn)證了各亞型的功能專一性，表明ZNF683? NK細(xì)胞主要通過調(diào)控T細(xì)胞而非直接殺傷腫瘤來(lái)發(fā)揮作用。

為明確ZNF683? NK細(xì)胞調(diào)控的具體T細(xì)胞靶群，研究將T細(xì)胞進(jìn)一步分為15個(gè)亞群（7個(gè)CD4?、8個(gè)CD8?），并聚焦于TCR克隆擴(kuò)增分析（鑒于東南亞HPV相關(guān)HPSCC低流行）。結(jié)果顯示，化療后應(yīng)答者中高度擴(kuò)增T細(xì)胞克隆（擴(kuò)增倍數(shù)≥4）的比例顯著高于非應(yīng)答者；縱向比較表明，僅在應(yīng)答者中，化療后高度擴(kuò)增克隆比例較化療前顯著上升，非應(yīng)答者中無(wú)此變化。該結(jié)果揭示了ZNF683? NK細(xì)胞通過招募和促進(jìn)T細(xì)胞克隆擴(kuò)增參與抗腫瘤免疫應(yīng)答，為理解其在化療敏感性中的非經(jīng)典功能提供了機(jī)制線索。

7、GZMK?CD8? T細(xì)胞介導(dǎo)TPF化療應(yīng)答

圖7、GZMK?CD8? T細(xì)胞介導(dǎo)TPF化療應(yīng)答

為明確介導(dǎo)化療敏感性的具體T細(xì)胞效應(yīng)群體，研究對(duì)CD8? T細(xì)胞亞群進(jìn)行深入分析，檢測(cè)了干細(xì)胞性（SLAMF6/TCF7）、細(xì)胞毒性（GZMB/IFNG/TNF）和耗竭（HAVCR2/LAG3/PDCD1）標(biāo)志物的表達(dá)。結(jié)果顯示，GZMK?CD8?效應(yīng)記憶T細(xì)胞（T_EM） 獨(dú)特地共表達(dá)細(xì)胞毒性分子TNF和IFN-γ（雙陽(yáng)性頻率顯著高于GZMK?細(xì)胞），同時(shí)低表達(dá)耗竭標(biāo)志物，且表達(dá)干細(xì)胞樣標(biāo)志物SLAMF6和TCF7，呈現(xiàn)多功能抗腫瘤效應(yīng)表型兼具干性維持能力的雙峰組成。進(jìn)一步流式分析確認(rèn)，PD-1?GZMK?CD8? T細(xì)胞為CCR7?CD45RA?的T_EM表型，且PD-1中等表達(dá)細(xì)胞GZMK水平高于PD-1高表達(dá)亞群。mIHC追蹤顯示，化療后應(yīng)答者中PD-1?GZMK?CD8? T細(xì)胞（黃色）顯著增加，主要位于間質(zhì)區(qū)域，而非應(yīng)答者中無(wú)此變化。小鼠腫瘤模型證實(shí)，TPF治療顯著提升PD-1^mid CD8? T細(xì)胞中TNF?IFN?細(xì)胞比例（主要由CD62L?CD69?效應(yīng)記憶表型構(gòu)成），該效應(yīng)在聯(lián)合抗NK1.1清除NK細(xì)胞后被wan全消除，而PD-1^low或PD-1^high CD8?亞群無(wú)變化。以上結(jié)果確立了GZMK?CD8? T_EM細(xì)胞為TPF化療應(yīng)答的核心T細(xì)胞效應(yīng)群體，且其擴(kuò)增嚴(yán)格依賴于NK細(xì)胞的參與。

8、ZNF683? NK與CD8? T細(xì)胞通過MHC-I介導(dǎo)的crosstalk

為闡明ZNF683? NK細(xì)胞驅(qū)動(dòng)GZMK?CD8? T細(xì)胞分化的分子機(jī)制，研究者開展了一系列體外和體內(nèi)功能實(shí)驗(yàn)。首先，從HPSCC組織中分選ZNF683? NK（CX3CR1?/KIT?）和ZNF683? NK（CX3CR1?KIT?）細(xì)胞，與自體外周血CD8? T細(xì)胞在接觸式和Transwell條件下共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，直接接觸共培養(yǎng)顯著增加PD-1^mid GZMK?CD8? T細(xì)胞的增殖，而Transwell隔離wan全消除此效應(yīng)，證實(shí)兩者間的對(duì)話為接觸依賴性。生物信息學(xué)CellChat分析預(yù)測(cè)ZNF683? NK與GZMK?CD8? T細(xì)胞間存在強(qiáng)相互作用信號(hào)，其中MHC-I介導(dǎo)的通路（HLA-A/B/C-CD8A/B結(jié)合）占主導(dǎo)地位。進(jìn)一步使用MHC-I抗體（抗HLA-ABC）阻斷后，PD-1^mid GZMK?CD8? T細(xì)胞的擴(kuò)增被wan全消除。為在體內(nèi)驗(yàn)證ZNF683的關(guān)鍵作用，研究者構(gòu)建了ZNF683條件性敲除小鼠（Znf683^(flox/flox) Ncr^(Cre)），在NK細(xì)胞中特異性敲除ZNF683。結(jié)果顯示，ZNF683缺陷的NK細(xì)胞MHC-I表達(dá)顯著降低，且與CD8? T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)促進(jìn)CD8? T細(xì)胞活化（PD-1表達(dá)升高）及分泌IFN-γ和TNF-α的能力明顯減弱。綜上，該部分確立了ZNF683? NK細(xì)胞通過MHC-I/CD8依賴的物理接觸驅(qū)動(dòng)多功能GZMK?CD8?效應(yīng)T細(xì)胞分化的完整機(jī)制通路，揭示了ZNF683作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控NK細(xì)胞MHC-I表達(dá)進(jìn)而影響T細(xì)胞功能的關(guān)鍵分子軸。

圖8、ZNF683+ NK與CD8+ T細(xì)胞通過MHC-I介導(dǎo)的crosstalk

四、研究的意義及不足

該研究通過縱向單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、空間多重免疫組化及體內(nèi)外功能驗(yàn)證，在下咽鱗狀細(xì)胞癌中揭示了ZNF683? NK細(xì)胞作為TPF化療敏感性的核心地位， NK細(xì)胞的存在與否直接決定了T細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答能否被有效啟動(dòng)，并闡明了其通過MHC-I/CD8依賴的物理接觸驅(qū)動(dòng)GZMK?CD8?效應(yīng)記憶T細(xì)胞分化的免疫機(jī)制，打破了以細(xì)胞毒性為核心的NK細(xì)胞功能認(rèn)知范式。研究建立了CX3CR1?KIT?作為ZNF683? NK細(xì)胞的替代表面標(biāo)志物檢測(cè)方案，為臨床前瞻性篩選化療敏感患者提供了可行工具，同時(shí)提出NK-T細(xì)胞免疫軸可作為克服化療耐藥的潛在治療靶點(diǎn)，具有明確的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值。

然而，研究也存在一些不足之處 首先，體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中因活檢腫瘤組織CD8? T細(xì)胞數(shù)量不足，研究者使用同一患者外周血CD8? T細(xì)胞替代，未能wan全模擬腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞的狀態(tài)。其次，ZNF683? NK細(xì)胞如何特異性招募GZMK? T細(xì)胞共定位的趨化機(jī)制尚不明確，是否存在中間細(xì)胞類型介導(dǎo)仍需探索。第三，非應(yīng)答者中NK細(xì)胞浸潤(rùn)減少的機(jī)制尚不明確，可能涉及TGF-β等免疫抑制因子、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）構(gòu)成的物理屏障或趨化因子配體表達(dá)不足等，但本研究未對(duì)此進(jìn)行深入解析，有待后續(xù)探究。此外，樣本量相對(duì)有限，部分應(yīng)答者中NK細(xì)胞評(píng)分較低且與部分緩解組接近臨界值，提示預(yù)測(cè)閾值需在大規(guī)模前瞻性隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，NK細(xì)胞與T細(xì)胞之間超微結(jié)構(gòu)特殊化（如突觸膜延伸）如何增強(qiáng)MHC-I介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)效率，仍需更高分辨率的成像研究加以闡明。