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TS-MF-1010-00

鹽酸小檗堿片

（鹽酸黃連素片）

工

藝

規(guī)

程

質(zhì)量保證部

二OO二年

目  錄

1. 產(chǎn)品概況
2. 處方和依據(jù)
3. 生產(chǎn)工藝流程圖
4. 操作過(guò)程及工藝條件
5. 設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力
6. 工藝（環(huán)境）衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)
7. 原輔料消耗定額、技經(jīng)指標(biāo)及計(jì)算方法
8. 包裝要求、說(shuō)明書(shū)、貯藏方法
9. 原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)
10. 勞動(dòng)組織與崗位定員
11. 支持文件
12. 附頁(yè) 

鹽酸小檗堿片

（鹽酸黃連素片）

工  藝  規(guī)  程

1. 產(chǎn)品名稱(chēng)、劑型、規(guī)格與性狀

1. 產(chǎn)品名稱(chēng)：鹽酸小檗堿片

英文名稱(chēng)：Berberine Hydrochloride Tablets

劑    型：糖衣片劑

1. 規(guī)    格：0.1g
2. 含量限度：應(yīng)為標(biāo)示量的93.0-107.0%。
3. 性    狀：本品為黃色糖衣片,除去外層其中為黃色。
   1. 處方和依據(jù)

2.1 處方: 原輔料名稱(chēng)    用量     原輔料處理

         鹽酸小檗堿    1000g    過(guò)16目尼龍篩

         滑  石  粉    300g     過(guò)100目篩

         50%乙醇      500ml    95%乙醇250ml+水250ml    

         干淀粉        60g     過(guò)100目篩

         硬脂酸鎂      10g     過(guò)40目篩

制成10000片，再進(jìn)行包糖衣

2.2 每片成份及含量（見(jiàn)下頁(yè)）

2.3 制粒處方：（ 見(jiàn)下頁(yè))

2.4 依據(jù)：中國(guó)藥典2000年版二部。

3、生產(chǎn)工藝流程圖：

3.1 生產(chǎn)工藝流程總圖(另附)

3.2 制粒生產(chǎn)工藝流程圖(50萬(wàn)片/鍋):（見(jiàn)下頁(yè)）

鹽酸小檗堿            滑石粉        50%乙醇                                         

進(jìn)風(fēng)溫度 出料溫度

      80℃                約45℃

3.3 包衣工藝流程圖

4、操作過(guò)程及工藝條件

4.1    原輔料予處理

4.1.1   按前處理的SOP執(zhí)行

4.1.2   鹽酸小檗堿如有結(jié)塊,過(guò)6目尼龍篩。

4.1.3   乙醇配成70%后備用。

4.1.4   滑石粉、淀粉分別過(guò)100目篩后使用，硬脂酸鎂過(guò)

40目篩后使用。

4.1.5   分鍋配料。

4.2    混合、制粒（攪拌制粒、沸騰干燥工藝）：

4.2.1   按制粒的SOP執(zhí)行

4.2.2   制粒準(zhǔn)備:

4.2.2.1 按工藝處方將鹽酸小檗堿、滑石粉全量加入濕法混合制粒機(jī)中。

4.2.2.2 攪拌干濕7-8分鐘后,加入50%乙醇含量,攪拌濕混10-12分鐘,即做好軟材。

4.2.3  制粒:

4.2.3.1起動(dòng)制粒器(慢檔),將軟材粉碎成粒狀.然后制粒器開(kāi)快檔,攪拌器也開(kāi)快檔,功率直到12.0-14.0kw,維時(shí)約10-15分鐘,停機(jī)放料。

4.2.3.2 干燥:將濕顆粒放入沸騰干燥器內(nèi)進(jìn)行干燥,進(jìn)風(fēng)溫度控制80℃+/-,物料溫度達(dá)45℃+/-即可出料。

1. 制粒工藝參數(shù)及注意事項(xiàng):

4.2.4.1 工藝參數(shù)

4.2.4.2 注意事項(xiàng):本品原料下料需折去游離水后計(jì)算。本品性粘，故顆粒不要制得太硬以免壓片時(shí)產(chǎn)生花斑。

4.2.5 整粒:

經(jīng)裝有14目篩網(wǎng)的搖擺顆粒機(jī)進(jìn)行干顆粒整粒。

4.2.6 總混:

將整粒后的干顆粒,硬脂酸鎂0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三維混合機(jī)中,進(jìn)行混合,時(shí)間30分鐘,即可放料,QA抽樣送驗(yàn)。

4.2.7 顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

      含量: 70.0-75.0%

      水份: 5.0-7.0%

      外觀(guān): 黃色顆粒

    干得率: ≥97.0%

4.3   壓片(工藝參數(shù)及工藝要求)

4.3.1 根據(jù)顆粒含量和本批顆粒總重量,計(jì)算出應(yīng)壓片重和應(yīng)壓萬(wàn)片數(shù)。

4.3.2 沖頭規(guī)格:直徑為7.0mm滌凹石園沖,片型為大鼓面。

4.3.3 片芯硬度: ≥3㎏

4.3.4 片芯外觀(guān):黃色

4.3.5 溶出度:45分鐘溶出70%以上.

4.3.6 平均片重:0.137g+/-5%(n=20)

4.3.7重量差異:+/-7.0%(n=20)

4.3.8 含量:按鹽酸小檗堿計(jì)算標(biāo)示量應(yīng)在94.0-106.0%

4.3.9 片芯要符合外觀(guān)質(zhì)量要求標(biāo)準(zhǔn)

4.3.10 開(kāi)機(jī)試壓,按規(guī)定進(jìn)行片重,片重差、外觀(guān)等檢查。

4.3.11 符合要求后,正式開(kāi)機(jī)生產(chǎn),每30分鐘檢查一次片重及外觀(guān)。

4.4 包衣

4.4.1 包衣配方

         將11.2g檸檬黃倒入適量(200g+/-)的100℃的純水中,使其*溶解,過(guò)80目篩后逐步加入2kg單糖漿中攪勻,保溫備用.

4.4.3     包衣:

4.4.3.1   按包衣SOP執(zhí)行。

4.4.3.2   備素片50萬(wàn)片分二鍋,每鍋25萬(wàn)片。

4.4.3.3    根據(jù)荸薺式糖衣鍋操作規(guī)程操作。

4.4.3.4    工藝參數(shù):

4.4.4  操作要點(diǎn):

4.4.4.1 素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色澤黃色,工時(shí)大約9小時(shí)。

4.4.4.2 加單糖漿撒滑石粉,包一次,熱風(fēng)干燥15-25分鐘,至片重0.197g/片。

4.4.4.3 加單糖漿,每次熱風(fēng)干燥15分鐘,至片重0.21g+/-。

4.4.4.4 加色糖漿由淺入深,分次進(jìn)行,至片重0.215-0.23g,每次熱風(fēng)干燥5分鐘。

4.4.4.5 趁熱加適量川蠟,硅油在鍋內(nèi)打光。

4.4.5  鹽酸小檗堿糖衣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

外觀(guān):  呈黃色糖衣片

平均片重:  0.227g/片

4.5    包裝:

4.5.1 包裝材料見(jiàn)包材卡。

4.5.2 按包裝SOP 執(zhí)行。

4.5.3 按塑瓶包裝機(jī)操作規(guī)程操作。

4.5.4 包裝規(guī)格:100片/瓶(20ml)。

4.5.5 包裝質(zhì)量要求:應(yīng)符合片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則(附件)。

5、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力:（見(jiàn)下頁(yè)）

6、 工藝（環(huán)境）衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)：

6.1  工藝(環(huán)境)衛(wèi)生:

6.1.1 生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)除拆包間、除塵間、外包材料存放間、大包間、一更外，均為三十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。

6.1.2 生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施根據(jù)GMP要求，房頂、墻壁清潔無(wú)顆粒狀剝落，通風(fēng)良好。

6.1.3 操作人員進(jìn)入潔凈區(qū)，必須執(zhí)行“潔凈制度”和“人流SOP”。

6.1.4 前處理:場(chǎng)地四壁無(wú)塵、干燥，用吸塵吸墻壁、地面和屋頂之塵。

6.1.5  制粒:料車(chē)的使用和清洗,按其SOP進(jìn)行。

6.1.6  壓片:生產(chǎn)場(chǎng)地不應(yīng)有與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品。做好定置安放工作，保持工作臺(tái)等的整潔。使用沖模，按其管理制度執(zhí)行。

      包衣:包衣結(jié)束后,送往干燥間干燥6-8小時(shí)

6.1.7  包裝:進(jìn)入生產(chǎn)車(chē)間的包裝材料必須整潔、采取除塵措施，任何廢棄物必須及時(shí)投入廢棄袋中。包裝線(xiàn)發(fā)生故障及時(shí)清理，整潔后開(kāi)車(chē)生產(chǎn)。

6.1.8  中間站:保持中間區(qū)域,公共通道清潔。保持每個(gè)貨位堆放整齊。周轉(zhuǎn)桶必須按定位要求堆放，清洗干凈后備用，定好的標(biāo)志狀態(tài)牌，注明日期，在時(shí)限內(nèi)按先進(jìn)出和程序使用。

6.1.9  包裝材料倉(cāng)庫(kù)：必須保持整潔。

6.1.10 生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)容器、生產(chǎn)工具的使用和清潔，按工藝裝備操作SOP、工藝裝備清場(chǎng)SOP、生產(chǎn)容器清潔SOP執(zhí)行。

6.1.11 操作前生產(chǎn)場(chǎng)地必須符合清潔標(biāo)準(zhǔn),并持有QA簽證的清場(chǎng)合格證。

6.1.12 交班前必須做好地面、機(jī)器、工具的清潔工作，并擦凈周?chē)T(mén)窗、玻璃，保持下水管道暢通。

6.1.13前處理：制粒、壓片包裝、輔助工段的操作按各工序的崗位SOP執(zhí)行。

6.1.14 調(diào)換品種按設(shè)備、場(chǎng)地的清潔SOP進(jìn)行（品種暫停時(shí)，須及時(shí)清場(chǎng)，不得超過(guò)24小時(shí)）。

6.1.15 清潔時(shí)用真空吸塵系統(tǒng)或真空吸塵器除塵后,用抹布,拖布清潔.

6.1.16  清場(chǎng)標(biāo)準(zhǔn):

6.1.16.1 無(wú)上一品種的任何物。

6.1.16.2 場(chǎng)地四壁整潔無(wú)塵,裝備無(wú)塵。

6.1.16.3 先由組長(zhǎng)檢查后,再由QA檢查,確認(rèn)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)后,簽發(fā)清場(chǎng)合 格證。

6.1.17  定期做好技術(shù)廊的清潔除塵工作。

6.1.18  運(yùn)貨車(chē)(車(chē)間內(nèi))墊倉(cāng)板的使用與清潔根據(jù)裝備SOP進(jìn)行。

6.1.19  衡器使用按衡器使用SOP進(jìn)行。

6.1.20  非操作人員不得擅自進(jìn)入工作室。

6.1.21  操作人員要定期進(jìn)行身體檢查,符合健康標(biāo)準(zhǔn)者才能上崗。

6.2    技術(shù)安全、勞動(dòng)保護(hù)：

6.2.1  操作人員必須經(jīng)技術(shù)培訓(xùn)、安全教育后，方能上崗。

6.2.2  各工序所有設(shè)備,在運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)均勿將手伸入,以免發(fā)生工傷及事故。

6.2.3 車(chē)間崗位嚴(yán)禁煙火,需動(dòng)火時(shí)必須事先辦理動(dòng)火手續(xù),以防火災(zāi)發(fā)生。

6.2.4 生產(chǎn)中使用的乙醇,機(jī)油,紙張,包材等易燃易爆品要安全存放及時(shí)清理.

6.2.5 各工序所有設(shè)備,按工藝裝備操作SOP,工藝裝備清場(chǎng)SOP執(zhí)行。加、點(diǎn)油量要到位，做好生產(chǎn)過(guò)程中各設(shè)備的保養(yǎng)和防護(hù)工作。

6.2.6加強(qiáng)對(duì)用電設(shè)備的管理, 安全用電,嚴(yán)禁用濕布擦抹或用水沖開(kāi)關(guān)。

7、 原輔料消耗定額、技經(jīng)指標(biāo)及其計(jì)算方法：

7.1 原輔料消耗定額

7.2 技經(jīng)指標(biāo)及其計(jì)片算方法:

8、包裝要求、說(shuō)明書(shū)，貯藏方法：

8.1 包裝要求

8.1.1 用塑料瓶包裝機(jī)包裝,100片/瓶(20ml)。

8.1.2 片子裝瓶、塞紙、旋蓋、蓋子旋緊不松動(dòng)。

8.1.3 標(biāo)簽貼正。

8.1.4 每中盒裝10瓶,并放相應(yīng)數(shù)量的說(shuō)明書(shū).

8.1.5 每紙箱裝24中盒,并放產(chǎn)品合格證。

8.1.6 包裝箱口用印有商標(biāo)和廠(chǎng)名的封箱帶封口。

8.2  包裝材料規(guī)格、尺寸、型號(hào)，參照包裝材料卡。

8.3  說(shuō)明書(shū)等內(nèi)容應(yīng)與國(guó)家藥監(jiān)局統(tǒng)一下發(fā)的一致。

8.4  貯藏方法:遮光、密封、在干燥處保存。

8.5  有效期：暫定二年。

9、原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)：

9.1 原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

9.1.1 輔料控制項(xiàng)目（見(jiàn)下頁(yè)）

9.2 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

9.2.1 前處理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

9.2.2 制粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

9.2.3 片芯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)下頁(yè)）

9.2.4 糖衣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

9.3   半成品的檢查方法

9.3.1  前處理

9.3.1.1 QA在抽取原輔料的樣品時(shí)目測(cè)鑒定原輔料外觀(guān)質(zhì)量應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)異物、雜點(diǎn)符標(biāo)。

9.3.1.2平板法:稱(chēng)取樣品20g,置白色背景下,鋪成10c㎡,用清凈的玻璃板壓平,在光亮處觀(guān)察,如有雜黑點(diǎn)就揀出,然后翻動(dòng)樣品再壓平,如此檢查三次,累計(jì)揀出的雜黑點(diǎn)數(shù)≤6點(diǎn)。

9.3.1.3 檢查原輔料的細(xì)度,應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。

9.3.2   顆粒:

9.3.2.1 目測(cè):粒徑分布均勻,松密度、色澤（包括雜黑點(diǎn)）合適。

9.3.2.2  QC分析:含量、水份、理論片重、壓片片重，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。

9.3.3   片芯的檢查方法:

9.3.3.1  隨機(jī)抽取正常運(yùn)轉(zhuǎn)中的壓片機(jī)左右路軌各20片。

9.3.3.2  用已核對(duì)“O”點(diǎn)的“扭力天平”稱(chēng)量，檢查片芯的重量是否在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。

9.3.3.3  目測(cè)片芯的外觀(guān)(參照附件:片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則)。

9.3.3.4  控制片芯硬度≥3.0kg(以硬度測(cè)試);控制片芯的溶出度：4分鐘溶出70%以上。

9.3.4   糖衣片的檢查方法:

       目測(cè):取干燥后的糖衣片數(shù)百片,平攤于一不銹鋼的平盤(pán)上,觀(guān)察其外觀(guān)質(zhì)量是否符合附件:片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則。

9.4    過(guò)程控制(附技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，QA根據(jù)鹽酸小檗堿片的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及每道工序SOP的檢查，負(fù)責(zé)生產(chǎn)全過(guò)程的 監(jiān)控。

9.4.1   前處理:

9.4.1.1  檢查清倉(cāng)SOP的執(zhí)行情況。

9.4.1.2  檢查清場(chǎng)SOP的執(zhí)行情況。

9.4.1.3  檢查篩圈、篩目是否符合要求。

9.4.2    配料:

9.4.2.1  檢查崗位SOP執(zhí)行情況。

9.4.2.2  檢查清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.2.3  檢查計(jì)量器具的有效期、校零工作。

9.4.2.4  檢查原輔料的稱(chēng)量、配比等的準(zhǔn)確性。

9.4.2.5  檢查批生產(chǎn)記錄,要求完整、正確、整潔。

9.4.3   制粒

9.4.3.1  檢查崗位SOP執(zhí)行情況。

9.4.3.2  檢查清場(chǎng)SOP執(zhí)行。

9.4.3.3  檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。

9.4.3.4  檢查工藝裝備清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.3.5  檢查批生產(chǎn)記錄、復(fù)核制度執(zhí)行情況。

9.4.3.6  檢查分鍋配料、混合、糖漿等的配制情況。

9.4.3.7  檢查工藝參數(shù)是否符合要求。

9.4.3.8  檢查房間的狀態(tài)標(biāo)志是否與批生產(chǎn)記錄一致。

9.4.3.9  混合后,抽樣送檢。

9.4.4    壓片

9.4.4.1  以QC化驗(yàn)結(jié)果合格為依據(jù),黃牌翻綠牌。

9.4.4.2  檢查崗位SOP執(zhí)行情況。

9.4.4.3  檢查清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.4.4  檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。

9.4.4.5  檢查工藝裝備清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.4.6  檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志及批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)情況。

9.4.4.7  開(kāi)車(chē)檢查:

9.4.4.7.1 確認(rèn)片重、硬度、溶出度。

9.4.4.7.2 確認(rèn)外觀(guān)標(biāo)準(zhǔn)(附件:片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則)。

9.4.4.7.3 確認(rèn)車(chē)速。

9.4.4.8  正常生產(chǎn)中的檢查:

9.4.4.8.1 檢查開(kāi)車(chē)時(shí)的各項(xiàng)內(nèi)容。

9.4.4.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩(wěn)定時(shí)不定時(shí)抽查)。

9.4.4.9  該批結(jié)束前抽樣送驗(yàn)。

9.4.5    包衣

9.4.5.1 以QC化驗(yàn)結(jié)果合格為依據(jù),黃牌翻綠牌。

9.4.5.2 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。

9.4.5.3 檢查清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.5.4 檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。

9.4.5.5 檢查工藝裝備清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.5.6 檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志、批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)情況。

9.4.5.7 檢查包衣液配料是否符合要求。

9.4.5.8 檢查工藝參數(shù)是否符合要求。

9.4.5.9 檢查外觀(guān)是否符合標(biāo)準(zhǔn)（參照附件：片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則）。

9.4.5.10 抽樣送驗(yàn)。

9.4.6   包裝（附件：包裝材料卡）:

9.4.6.1  以QC化驗(yàn)結(jié)果合格為依據(jù)，黃牌翻綠牌。

9.4.6.2 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。

9.4.6.3 檢查清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.6.4 檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。

9.4.6.5  檢查工藝裝備清場(chǎng)SOP執(zhí)行情況。

9.4.6.6  檢查復(fù)核制度、狀態(tài)標(biāo)志、批生產(chǎn)記錄填寫(xiě)情況。

9.4.6.7  開(kāi)車(chē)檢查，確認(rèn)塑料瓶包裝的包裝質(zhì)量（參照附件：片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則）。

9.4.6.8  正常生產(chǎn)檢查:

9.4.6.8.1 檢查開(kāi)車(chē)時(shí)的各項(xiàng)內(nèi)容。

9.4.6.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩(wěn)定時(shí)抽查)。

9.4.6.9  外包裝:

9.4.6.9.1 核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、有效期，檢查裝量是否正確，不允許裝量不足。

9.4.6.9.2 檢查批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期代號(hào)章的正確與清晰。

9.4.6.9.3 檢查外包裝的包裝質(zhì)量(參照附件:片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則)。

9.4.6.9.4 留樣。

9.4.7    裝箱:

9.4.7.1 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。

9.4.7.2 檢查裝箱工作記錄。

9.4.7.3檢查內(nèi)外包裝是否一致、裝量是否正確。

9.4.7.4 檢查箱內(nèi)是否有產(chǎn)品合格證、裝箱代號(hào)。

9.4.7.5 檢查印刷內(nèi)容是否正確，要求字跡清楚、整齊、封箱牢固。

9.5   片劑質(zhì)量控制點(diǎn)（見(jiàn)下頁(yè)）

9.6 成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):此略(見(jiàn)附件)。

10、勞動(dòng)組織與崗位定員：（見(jiàn)下頁(yè)

11、支持文件

11.1 支持文件:

文件1: 崗位SOP

文件2: 清場(chǎng)SOP

文件3: 工藝裝備操作SOP

文件4: 工藝裝備清場(chǎng)SOP

11.2 附件:

附件1:批生產(chǎn)記錄

附件2:包材卡

附件3:片劑外觀(guān)包裝等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)通則

附件4:技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

附件5：固體制劑QA控制流程圖。

附件6：批件。

冠亞水分儀資訊：鹽酸小檗堿片制作工藝以及冠亞水分儀的應(yīng)用，在這里簡(jiǎn)要跟大家說(shuō)一下。