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從10個參與研究機構收集了343份1型糖尿病(T1DM)患者血清樣本，包含暴發性1型糖尿病患者38例，急性發作型1型糖尿病患者168例，緩慢進展型1型糖尿病(SPIDDM)患者137例。

表1 入組患者臨床特征

胰島自身抗體的檢測均采用RSR公司生產的檢測試劑盒。其中RSR-ELISA IA-2A試劑盒在IASP2018評估中，靈敏度72%，特異性98%。RSR-ELISA GADA試劑盒在IASP2018評估中，靈敏度90%，特異性98%。

根據RIA法和ELISA法測定IA-2抗體的結果，將患者分為4組：

第一組：RIA+ ELISA+；第二組：RIA+ ELISA-

第三組：RIA- ELISA+；第四組：RIA- ELISA-

1. IA-2A-RIA和IA-2A-ELISA的檢測結果和一致性

38例暴發性T1DM中，共測得2例IA-2A陽性（ELISA法2例，RIA法0例）；168例急性發作型T1DM中，共測得90例IA-2A陽性（ELISA法77例，RIA法85例）；137例緩慢進展型T1DM中，共測得46例IA-2A陽性（ELISA法37例，RIA法42例）。

表2 IA-2A-RIA和IA-2A-ELISA測定結果一致性

圖1 IA-2A-RIA和IA-2A-ELISA檢測結果。(a)急性發作型T1DM (b)緩慢進展型T1DM

圖2 IA-2A-RIA和IA-2A-ELISA檢測結果的相關性分析。(a)急性發作型T1DM (b)緩慢進展型T1DM

2. 急性發作型T1DM的臨床和免疫遺傳學特征

168例急性發作型T1DM患者的臨床特征見表3。第一組(RIA+ ELISA+)IA-2A平均水平顯著高于第二組(p<0.0001)和第三組(p=0.012)。另外谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)的檢出率存在顯著差異，IA-2A-RIA陽性組高于IA-2A-RIA陰性組(p=0.0047)，IA-2A-ELISA陽性組高于IA-2A-ELISA陰性組(P=0.0039)。

表3 168例急性發作型T1DM不同分組的臨床特征

注：NS表示無顯著差異

3. 緩慢進展型T1DM的臨床和免疫遺傳學特征

137例緩慢進展型T1DM不同分組患者的臨床特征見表4。與急性發作型T1DM類似，第一組的IA-2A水平顯著高于第二組和第三組；GADA在4組中存在顯著差異。除此之外，第四組的病程顯著長于第一組。IA-2-Ab-ELISA陽性患者的空腹C肽水平顯著低于IA-2-Ab-ELISA陰性患者(P=0.006)，而IA-2-Ab-RIA陽性患者與IA-2-Ab-RIA陰性患者無差異。HLA-DRB1*09:01與IA-2A-ELISA陽性相關(p=0.0004)。

注：NS表示無顯著差異；*與第一組比p<0.005；**與第一組比p<0.05；NA表示不適用。

4. 緩慢進展型T1DM病程與抗體檢出率和抗體水平的關系

圖3   緩慢進展型T1DM患者抗胰島自身抗體陽性與糖尿病病程的相關性

5. 緩慢進展型T1DM患者中，進展至胰島素缺乏狀態與IA-2A陽性的相關性研究

IA-2A-ELISA結果與緩慢進展型T1DM患者內源性胰島素分泌降低有關，我們分析了57例緩慢進展型T1DM患者的空腹C肽(F-CPR)的變化。自入組3年以來，57例患者中32例(56%)進展到胰島素缺乏狀態(F-CPR <0.6 ng/mL)。表5顯示了進展者和未進展者的臨床特征。

6. IA-2A-RIA和IA-2A-ELISA檢測結果差異研究

為了闡明RIA法和ELISA法兩種檢測方法對IA-2A的結果差異是否與IA-2抗原的非特異性結合有關，我們用未標記的重組IA-2蛋白進行競爭性結合實驗。對第2組(RIA+ELISA-)中31份血清和第1組(RIA+ELISA+)中22份血清進行了RSR-RIA檢測，對第3組(RIA-ELISA+)中12份血清和第1組(RIA+ELISA+)中19份血清進行了RSR-ELISA檢測。RIA法對第2組和第1組的抑制率分別為91.3±10.4%和93.9±5.7%；ELISA法對第3組和第1組的抑制率分別為97.7±7.8%和100.0±0.0%。此外，在加入250 ug/mL的未標記IA-2蛋白后，所有血清中IA-2A水平的檢測結果變為陰性。競爭分析實驗表明，在RIA和ELISA結果存在差異的血清中確實存在IA-2特異性自身抗體。

在本研究中，我們發現：

(i) IA-2A-ELISA和IA-2A-RIA兩種方法的一致性很好。

(ii) 對緩慢進展型T1DM患者而言，ELISA法檢測更適合用于早期識別胰島素缺乏狀態的疾病進展趨勢。

(iii) IA-2A-ELISA是一種適合的RIA替代方法，可用于急性發作型T1DM和緩慢進展型T1DM患者的診斷。

綜上所述，IA-2A不僅是診斷1型糖尿病的可靠標記物，而且可以預測緩慢進展型T1DM的疾病進展。與IA-2A-RIA相比，使用ELISA檢測IA-2A可能有助于臨床更早識別可能進展到胰島素缺乏狀態的緩慢進展型T1DM患者這一亞型。

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參考文獻：Kawasaki E, Shimada A, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Oikawa Y, Osawa H, Kawabata Y, Kozawa J, Kobayashi T, Takahashi K, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kajio H, Hanafusa T, Ikegami H; Committee of type?1 diabetes, Japan Diabetes Society. Comparing the clinical significance and antigen specificity of insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies between radioimmunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay in Japanese patients with type?1 diabetes. J Diabetes Investig. 2022 Sep 30.