連載|2025版中國藥典0982通則：動態光散射法的合規應用（二）

時間：2026-8-14 閱讀：43

官澤貴

中國顆粒學會青年理事。曾在香港浸會大學United International College從事教學與科研工作。后在全球領先的跨國分析儀器集團公司從事大客戶經理，區域市場經理，Senior產品專家，Senior大客戶顧問等工作，具有多年分析儀器行業和實驗室領域相關工作經驗，致力于為客戶提供實驗室分析檢測解決方案。加入馬爾文帕納科集團后專注于顆粒表征領域，鉆研粉體粒度分析檢測技術，非常熟悉了解客戶的測試需求和儀器應用。在激光粒度分析儀，納米粒度分析儀、顆粒圖像分析儀、在線粒度分析儀等多種粒度分析儀器及其應用領域積累了豐富的經驗。

納米粒度與Zeta電位儀器

如何滿足藥典要求

OMEC

隨著新版藥典的實施，對相關檢測儀器也有了新的要求。現代納米粒度與Zeta電位分析儀需要從硬件、軟件和方法學支持三個層面來滿足藥典的規定。

硬件技術指標的符合性

市面上的主流儀器，如馬爾文的Zetasizer Advance系列、歐美克的Dylisizer NS系列，其硬件性能通常遠超藥典的基本要求。

測量范圍與靈敏度

儀器普遍能夠覆蓋從0.3 nm到10 μm以上的粒徑范圍，以及不限于從-500mV到+500 mV的Zeta電位范圍，完全滿足藥典通則0982 第三法 2動態光散射法的要求。穩定的氦氖氣體激光器，高靈敏度的APD檢測器和PALS技術確保了對低濃度、小顆?；虻瓦w移率樣品的精確測量。

精確的溫控與環境參數輸入

儀器內置的帕爾貼溫控系統精度可達±0.1℃，確保了測量條件的高度穩定。軟件會自動根據溫度調用數據庫中準確的常見溶劑粘度和介電常數，或者允許用戶輸入自定義值，從而保證了計算的準確性。

多功能集成

一臺儀器通常集成了DLS、ELS和SLS（靜態光散射，用于測定分子量）功能，并可配備自動滴定儀，實現對pH等電點、電導率和濃度變化的全自動測試，這對于深入理解制劑行為和進行全面的方法學驗證至關重要。

軟件與數據完整性的符合性

這是儀器能否進入GMP環境的關鍵。藥典雖然沒有像FDA那樣明確提出21 CFR Part 11，但其對數據可靠性和可追溯性的要求是內在的。

權限管理

軟件提供多級用戶權限設置（如操作員、管理員、研發人員），不同級別的用戶擁有不同的操作權限，防止未經授權的修改。

審計追蹤

所有操作，包括登錄/退出、方法創建/修改、測量執行、數據刪除/修改等，都會被系統自動記錄在案，并附有時間戳和操作人信息。這些記錄不可更改，確保了所有數據的可追溯性。

電子簽名

報告可以經過創建者、審核者、批準者的多級電子簽名流程，將電子記錄與紙質記錄同等對待。

標準操作程序（SOP）驅動

軟件允許管理員創建鎖定的SOP測量流程。QC操作員只需選擇SOP、輸入樣品信息，即可一鍵啟動測量、分析和報告生成。這最大程度地減少了人為操作誤差，保證了測試流程的高度一致性。

計量確認與驗證

這是制藥企業在應用新儀器和新方法時面臨的首要問題。

國家計量檢定規程

目前針對DLS/ELS儀器的國家計量檢定規程《JJG 1104-2015 中華人民共和國國家計量檢定規程動態光散射粒度分析儀》常被引用。儀器的“確認"或“驗收"（Installation Qualification, IQ /Operational Qualification, OQ / Performance Qualification, PQ）可依賴于此規程及制造商提供的方案和相關國家、國際標準進行。

企業可與儀器供應商合作，基于JJG 1104、ISO 22412、GB/T 29022（DLS），ISO 13099-2、GB/T 32671.2（ELS），GB/Z 42353以及GB/T 44223-2024（動態光散射法粒度分析儀技術要求）等規范和標準，共同制定詳盡的IQ/OQ/PQ方案。歐美克可為制藥行業用戶提供3Q驗證服務。

IQ： 確認儀器安裝環境、附件、文件齊全。

OQ： 驗證儀器核心功能，如使用標準物質驗證激光、檢測器、溫控、相關器、電場等是否正常工作。

PQ： 在真實使用條件下，使用可溯源的標準物質（如聚苯乙烯微球和電泳遷移率標準品）進行測試，驗證儀器性能持續符合預設標準。

方法開發與驗證的復雜性

藥典通則提供的是通用方法，但對于每一個具體的藥品，企業都必須開發并驗證一個特定的分析方法。

方法開發： 系統地研究樣品制備（如稀釋倍數、過濾方式、溶劑選擇）、儀器參數（測量時長、角度、平衡時間）等對結果的影響，找到穩定、可靠的測試條件。

方法驗證： 按照中國藥典通則9101《分析方法驗證指導原則》的要求，對方法的準確度、精密度（重復性、中間精密度）、專屬性、線性和范圍、耐用性等進行全面驗證。對于DLS/ELS，準確度通常通過測量有證標準物質來評估。精密度則通過對同一樣品多次重復測量來評估。耐用性需考察微小變化（如溫度±1℃，pH±0.1）對結果的影響。

系統適用性試驗（SST）

雖然藥典中沒有明確給出DLS法的SST具體標準物質和接受標準，但根據分析儀器驗證的通用原則和相關標準（如ISO 13321, ISO 22412），我們可以合理推斷基本的要求：

儀器校驗：在使用前，儀器必須經過驗證或校準。這通常涉及使用一系列經過認證的、粒徑均一的球形聚苯乙烯乳膠納米粒標準品。

SST的實施： 在每批樣品測定前或經過固定的使用周期，應進行系統適用性試驗。流程包括：

(1)選擇標準物質：選用接近待測樣品粒徑范圍的、可溯源的有證標準物質（Certified Reference Material, CRM）。例如，若待測樣品約為100 nm，可選用NIST可溯源的100nm聚苯乙烯標準粒子。

(2)測定與評估：按照待測樣品的檢測方法對標準物質進行測量（通常重復測定3-6次）。

(3)接受標準：測得的Z-Average平均粒徑應在標準物質證書給出的標示值和不確定度范圍內，且多次測量的相對標準偏差（RSD）應滿足要求（例如，RSD≤2%）。PDI值也應與標準品的標稱值（通常<0.05）相符，表明系統狀態良好，能夠準確測量單分散體系。

對于Zeta電位，國內在2025年藥典頒布時尚未有國家級的、可溯源的有證標準物質（CRM），相關的研制工作一直在進行中。藥典通則規定，“宜使用有證標準物質進行系統適用性試驗"，實驗室可使用“特性明確的內部參考品"或“國際公認的標準物質"進行驗證。馬爾文公司提供的ZTS1240電位標準品，它是一種在特定緩沖液中具有確定電泳遷移率和Zeta電位值的聚合物膠體，其證書有明確的zeta電位標示值和置信區間。非常適合用于儀器日常的SST和PQ驗證。

小結

OMEC

2025版《中國藥典》正式將動態光散射（DLS）納入通則0982，是應對全球制藥技術發展，特別是納米藥物興起所做出的重大科學決策。標志著中國藥品質量控制標準在納米藥物和復雜制劑領域與國際接軌的重要一步。這一舉措極大地提升了我國對復雜注射劑和納米制劑關鍵質量屬性的法定控制能力，為保障公眾用藥安全、促進產業創新升級提供了堅實的標準基礎。

DLS作為新增的第三法方法2，通過測量流體動力學粒徑分布，為納米顆粒的尺寸控制提供了強有力的工具和科學依據。而Zeta電位檢測雖未直接列為獨立方法，但通過品種標準和國家標準的間接引用，成為制劑穩定性評估的關鍵指標。ELS作為Zeta電位測定的通用技術與DLS聯用，評估顆粒剪切表面電荷，為制劑的穩定性預測和生物相互作用研究提供了關鍵數據。

對制藥企業的建議

建立全生命周期微粒控制體系

根據藥典指導原則，將納米微粒控制從單一的成品檢測提升至全生命周期管理，從研發到臨床使用建立系統性風險防控體系。

加強樣品前處理和檢測標準化

制定標準化的樣品前處理和儀器檢測操作規程，包括分散劑選擇、超聲條件、pH調節和容器清洗等環節，儀器檢測過程SOP設置，確保測量結果的準確性和可重復性。

重視方法驗證和系統適用性

按照藥典要求，建立完整的方法驗證和系統適用性測試流程，確保分析方法的適用性和可靠性。

加強人員培訓和能力提升

組織相關人員參加藥典解讀和技術培訓，提升團隊對DLS、ELS等先進技術的理解和應用能力，為藥典實施做好人才儲備。

選擇適合的儀器和供應商

根據自身檢測需求和藥典合規要求，選擇技術指標匹配、服務保障完善、價格合理的儀器和供應商。對于新注冊品種，應提前考慮儀器對2025版藥典新增方法的適用性。

市售主流納米粒度和Zeta電位儀器在技術指標上基本滿足藥典要求，但在高濃度適應性、極稀樣品撿出靈敏度、多組分分辨能力、高電導率適應性、電位分布準確性等方面仍存在一定差異。制藥企業應根據自身檢測需求和藥典合規要求，選擇適合的儀器和供應商，以應對納米樣品檢測中的技術挑戰。

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