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多特異性抗體可以設(shè)計(jì)成多種不同的形式。二十多年來在雙特異性抗體工程領(lǐng)域的研究和開發(fā)表明，抗體的設(shè)計(jì)和形式的選擇對(duì)抗體的功能有著深遠(yuǎn)的影響。這尤其適用于引起細(xì)胞間生物學(xué)過程的反應(yīng)，如受體激活、受體內(nèi)化、受體聚集或在兩個(gè)細(xì)胞之間形成免疫突觸。為什么一些具有相同大小和結(jié)構(gòu)域的形式比其他形式更有效？幾何結(jié)構(gòu)的重要性不言而喻，TriFab是一種設(shè)計(jì)的抗體形式，由兩個(gè)腫瘤細(xì)胞靶向?qū)嶓w和一個(gè)T細(xì)胞結(jié)合部分組成，特點(diǎn)是其緊湊的形狀。TriFab與具有相同結(jié)構(gòu)域序列的IgG樣分子相比，這種*的桶狀形狀使效價(jià)提高了35倍。

隨著重組蛋白表達(dá)技術(shù)和抗體工程技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生了許多不同的抗體形式。的抗體結(jié)構(gòu)取決于所期望的生物效應(yīng)及其潛在的結(jié)構(gòu)條件。多特異性抗體用于各種目的，包括（1）受體激活（2）阻斷（3）內(nèi)化（4）聚集，（5）膜相關(guān)蛋白的結(jié)合，或（6）細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞的定向靶點(diǎn)（圖1）。在這些應(yīng)用領(lǐng)域中，下面幾個(gè)例子證明了抗體形式對(duì)性能的影響。
受體激活并誘導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以達(dá)到一定的表型是激動(dòng)劑抗體的目標(biāo)。Shi等人提出一種IgG形狀，四價(jià)，雙翼形式，在每個(gè)N-端只包含VH結(jié)構(gòu)域（圖2a）。近距離的抗體結(jié)合部位模擬了天然配體，從而激活內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子FGF21受體（FGFR）。這種*的抗體幾何結(jié)構(gòu)是經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的，并被證明是激活受體的關(guān)鍵。近也報(bào)道有同樣形式的靶向CD40的激動(dòng)劑抗體（圖2b）以及一種二價(jià)的Y形Surrobody，激活死亡受體DR4和DR5。這種分子顯示出比單一特異性DR4和DR5抗體更強(qiáng)的效力，這表明它具有*的激活機(jī)制。近，Genentech的抗體工程師設(shè)計(jì)了一種簡單的1+1IgG形式的分子（圖2c），通過MerTK（Mer酪氨酸激酶）受體途徑激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致CD20陽性B細(xì)胞吞噬。

受體阻滯劑是目前腫瘤免疫治療方法的重要組成部分。以抑制性免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)的雙特異性拮抗分子在克服腫瘤逃避機(jī)制方面顯示出了很好的效果。一個(gè)突出的例子是免疫檢查點(diǎn)的雙重阻斷，如LAG-3和PD-1，它誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。正在進(jìn)行的多種雙特異性抗體形式的臨床試驗(yàn)數(shù)量驚人。然而，相對(duì)于激動(dòng)劑抗體的挑戰(zhàn)性（它們依賴于親和力和內(nèi)在功效），設(shè)計(jì)阻斷抗體主要依賴于尋找與天然配體競爭的高親和力結(jié)合物，因此被認(rèn)為并不太復(fù)雜。

抗體誘導(dǎo)的受體內(nèi)化在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）重定位中起重要作用。可以證明，與單價(jià)形式相比，EGFR的二價(jià)結(jié)合和由此引發(fā)的二聚作用導(dǎo)致受體-抗體復(fù)合物的內(nèi)化顯著提高。Niewehner等人分析了實(shí)現(xiàn)血腦屏障跨細(xì)胞作用的不同形式。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的一價(jià)靶向?qū)е麦w內(nèi)腦暴露比二價(jià)形式高55倍。據(jù)推測，二價(jià)TfR結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化，并隨后進(jìn)入溶酶體途徑。另一方面，單價(jià)結(jié)合可使轉(zhuǎn)鐵蛋白同時(shí)絡(luò)合，并將兩種分子共轉(zhuǎn)運(yùn)至管腔的另一側(cè)，而不會(huì)使抗體降解。

受體聚集的一個(gè)例子是激活由腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）的受體介導(dǎo)的外源性凋亡途徑，例如死亡受體（DR）。誘導(dǎo)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激動(dòng)性抗體的產(chǎn)生非常具有挑戰(zhàn)性，在早期的方法中獲得的激動(dòng)劑抗體臨床療效有限。Yang等人用四價(jià)雙翼抗體實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定固有的激活，而二價(jià)雙翼的對(duì)照分子沒有觸發(fā)任何激活。Brunker等人設(shè)計(jì)了以腫瘤抗原FAP（成纖維細(xì)胞激活蛋白）和DR5為靶點(diǎn)的2+2形式。結(jié)果表明，這種形式在順式方向上的二價(jià)結(jié)合導(dǎo)致DR5親和力驅(qū)動(dòng)的高聚集，并隨后表現(xiàn)出強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。與其他依賴FcγR相互作用的聚集方法不同，他們利用腫瘤間質(zhì)中FAP的表達(dá)，有針對(duì)性地促進(jìn)DR5的高聚集，從而降低FcγR依賴方法中的全身毒性。

另一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域是抗體介導(dǎo)的磷脂膜上兩種或兩種以上蛋白質(zhì)的結(jié)合。血友病A是一種由于凝血蛋白因子VIII缺失而引起的遺傳性出血性疾病。在生理?xiàng)l件下，F(xiàn)VIII作為輔助因子促進(jìn)酶-底物復(fù)合物FIXa-FX的結(jié)合，從而激活FX，而FX又是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵因素。來自Chugai的研究人員生成了一種IgG形狀的bsAb，其幾何形狀與FVIII的結(jié)構(gòu)和變構(gòu)特性相似，從而恢復(fù)了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這種分子被稱為Hemliba®（Emizizumab），是兩種經(jīng)批準(zhǔn)的bsAb之一。

細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞靶向惡性組織的重定向是單克隆抗體的另一種作用方式。模擬抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）可能是消除癌細(xì)胞的治療策略之一。這個(gè)概念的基礎(chǔ)是用治療性抗體靶向癌細(xì)胞，然后通過Fc受體與NK細(xì)胞結(jié)合。NK細(xì)胞的激活反過來導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。Fc受體（FcγRIII，CD16）介導(dǎo)的作為bsAb功能的招募可以通過NK細(xì)胞表面的CD16結(jié)合到bsAb的Fc區(qū)域來實(shí)現(xiàn)，或者通過結(jié)合腫瘤特異性抗原和CD16的bsAb來實(shí)現(xiàn)。在這兩種情況下，bsAb的組成和形式都會(huì)影響ADCC誘導(dǎo)的效果。用于Fc介導(dǎo)的NK細(xì)胞招募的bsAb的設(shè)計(jì)面臨著這樣一個(gè)挑戰(zhàn)：所選擇的形式需要確保Fc結(jié)構(gòu)域?qū)K細(xì)胞CD16的有效結(jié)合。例如，單鏈抗體在N端或C端融合可顯示出誘導(dǎo)ADCC的不同能力，從保留活性到ADCC活性的喪失。這些效應(yīng)很可能是由于添加了結(jié)合區(qū)域和/或結(jié)合靶抗原對(duì)FcγRIII與NK細(xì)胞相互作用的空間阻礙引起的，不僅取決于形式，還取決于靶抗原（和表位）的選擇，因此需要在個(gè)體基礎(chǔ)上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)評(píng)估。通過與腫瘤細(xì)胞和CD16結(jié)合招募NK細(xì)胞的bsAb的ADCC效率同樣依賴于結(jié)合抗體和形式的選擇。例如，Reusch和他的同事已經(jīng)證明，ADCC誘導(dǎo)的結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原（TAA）CD30和CD16A的bsAb在雙CD16A結(jié)合的TandAb（串聯(lián)diabody）形式中比在diabody形式下的單價(jià)CD30/CD16A結(jié)合更優(yōu)。

另一類特征明確且臨床相關(guān)的用于效應(yīng)細(xì)胞重定位的bsAb是T細(xì)胞結(jié)合的衍生物，它們是癌癥免疫治療的中心支柱。在這個(gè)領(lǐng)域，Blincyto®（blinatumomab）是代表，在II期研究中，這種CD19/CD3雙特異性導(dǎo)致69%的復(fù)發(fā)/難治性B前體急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者緩解。

1985年證明T細(xì)胞雙特異性（TCB）的概念后，出現(xiàn)了新的抗體形式。乍一看，兩個(gè)細(xì)胞的交聯(lián)似乎相當(dāng)簡單，不像前面提到的例子那樣依賴于形式。然而，在測試各種抗體的過程中，很明顯，設(shè)計(jì)安全有效的TCB不僅僅是一個(gè)即插即用的練習(xí)。例如，CD3結(jié)合抗體的高親和力被證明與抗體迅速滲入次級(jí)淋巴組織和較低的腫瘤穿透率有關(guān)。其他人報(bào)告在注射高親和力或二價(jià)CD3ε結(jié)合抗體后產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞因子釋放效應(yīng)。幾何結(jié)構(gòu)、價(jià)態(tài)和柔韌性也是影響T細(xì)胞招募治療雙抗的功能、效力和安全性的重要參數(shù)。

形式對(duì)T細(xì)胞接合雙抗很重要。但為什么重要？要回答為什么某些抗體結(jié)構(gòu)顯示出比其他抗體更高的效力，就必須了解分子作用的生物學(xué)。

抗原呈遞細(xì)胞（APC）與T細(xì)胞之間的生理免疫突觸（IS）是T細(xì)胞活化的關(guān)鍵。在T細(xì)胞膜上，IS顯示為一個(gè)嵌套的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，常被稱為“bullseye"。中心區(qū)cSMAC（中央超分子激活簇）包含諸如T細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合物、共刺激分子CD28、抑制免疫檢查點(diǎn)（如PD-1或CTLA-4）、信號(hào)介質(zhì)如Lck（淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶）和PKC（蛋白激酶C），以及穿孔素等細(xì)胞毒性分子。cSMAC被周圍的SMAC（pSMAC）包圍，其中包含許多粘附分子，它們介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞的結(jié)合（如LFA1）。遠(yuǎn)端環(huán)（dSMAC）包括抑制性酪氨酸磷酸酶CD45和動(dòng)態(tài)肌動(dòng)蛋白。APC和T細(xì)胞之間的膜距離約為13–15nm。試驗(yàn)表明，一個(gè)拉長的膜間距降低了T細(xì)胞的活化，說明較近的距離是必須的，以適當(dāng)?shù)卣T導(dǎo)T細(xì)胞活化。

今天，TCBs通過同時(shí)結(jié)合靶細(xì)胞上的TCR亞單位CD3ε和TAA來促進(jìn)規(guī)則的細(xì)胞溶解免疫突觸的形成。Offner等人用共聚焦顯微鏡證明，在生理性和抗體誘導(dǎo)的人工突觸之間，來自所有SMAC環(huán)的突觸特異性標(biāo)記的共定位沒有變化。Cartwright和他的同事利用定量熒光顯微鏡和納米級(jí)右旋糖酐來分析哪些分子大小可以進(jìn)入IS，以及是否存在引發(fā)IS排斥的大小閾值。他們確定可以證明4到13nm范圍內(nèi)的右旋糖酐可以穿透IS。另一方面，32-54nm之間的大分子被排除在外。他們的假設(shè)進(jìn)一步被NK和腫瘤細(xì)胞之間免疫突觸大小不同的抗體所證實(shí)。這些發(fā)現(xiàn)表明，人工免疫突觸的距離很重要，在設(shè)計(jì)TCB時(shí)應(yīng)該考慮到，TCB可能破壞而不是觸發(fā)突觸的形成。

Li和他的同事設(shè)計(jì)了一系列的TCB，這些TCB與FcRH5的不同區(qū)域結(jié)合，具有相似的結(jié)合親和力。選擇的表位位于靠近膜（近端）、遠(yuǎn)離膜（遠(yuǎn)端）或介于兩者之間。骨髓瘤細(xì)胞與人T細(xì)胞和抗體共培養(yǎng)表明，靶向近端表位可誘導(dǎo)*的IS，并導(dǎo)致T細(xì)胞活化和腫瘤細(xì)胞溶解。考慮到這一機(jī)制，他們可以證明去除抑制性磷酸酶CD45會(huì)觸發(fā)TCR磷酸化和T細(xì)胞信號(hào)的誘導(dǎo)。CD45是一種大的跨膜受體，其外結(jié)構(gòu)域大小約為28-50nm。這反過來表明，較小的膜間距離有利于促進(jìn)CD45從sSMAC中的清除。

Li等人分析了cSMAC內(nèi)T細(xì)胞上的共抑制受體CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4）與其結(jié)合伴侶B7相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。他們將細(xì)胞間的距離量化到14nm，這與其他人報(bào)道的免疫突觸的間距一致。這一點(diǎn)對(duì)于產(chǎn)生拮抗抗體也很重要。例如，研究小組猜測，抗CTLA-4拮抗劑tremelimumab通過增加細(xì)胞間隙至15-19nm來破壞CTLA-4和B7之間的抑制軸，這兩個(gè)受體就不能再相互作用了。

總的來說，人工免疫突觸是一個(gè)高度組織化的結(jié)構(gòu)，與生理拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)具有相同的特征。腫瘤和T細(xì)胞之間的膜間距的發(fā)現(xiàn)表明，抗體尺寸是突觸形成的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。下圖總結(jié)了開發(fā)人工IS（是否抗體模擬了生理性膜間距）或未有效形成（在遠(yuǎn)端表位結(jié)合或大抗體的情況下）的不同情況。

Wuellner等人比較了具有相同結(jié)合抗體和相同大小的兩種雙抗形式。種，F(xiàn)ynomAb攜帶TAA結(jié)合抗體（即抗HER2 fynomer），N端融合到CD3的mAb上。在對(duì)照分子中，HER2結(jié)合抗體C端融合到Fc（圖3A）。因此，TAA和CD3ε結(jié)合端之間的分子距離相差10-12nm。在腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞的共培養(yǎng)分析中，N端融合的CD3ε結(jié)合雙抗誘導(dǎo)提高了20倍以上的效力（取決于靶細(xì)胞系，可以高達(dá)115倍），這表明TAA和TCR結(jié)合物之間的密切聯(lián)系是有利的。這些觀察結(jié)果與其他使用串聯(lián)單鏈抗體靶向不同表位從而改變膜間距離的研究一致。

在一項(xiàng)類似的未發(fā)表的研究中，janssen對(duì)不同的bsAb形式進(jìn)行了體外殺傷試驗(yàn)。在1+1格式中，CD3ε結(jié)合端位于一條重鏈上，而TAA結(jié)合端（centyrin）要么與Fc的C端融合，要么位于另一條重鏈上的相鄰鉸鏈區(qū)域。隨著TAA與CD3ε結(jié)合端之間距離的增大，近距離結(jié)構(gòu)的的效價(jià)比遠(yuǎn)距離高100倍。

近，Santich和他的同事解析了一個(gè)對(duì)稱的雙價(jià)bsAb，以探索價(jià)態(tài)和空間構(gòu)型對(duì)bsAb誘導(dǎo)的T細(xì)胞毒性的重要性。他們使用單價(jià)腫瘤靶向IgG支架，將CD3ε靶向單鏈抗體以順式（TAA結(jié)合端的輕鏈）或反式取向（非靶向結(jié)合端的輕鏈）融合到C-末端，得到1+1 bsAb（圖3B）。他們可以證明順式取向的分子在體外和體內(nèi)都比具有更大的域間距離的反式分子更有效。順式構(gòu)型和短的結(jié)構(gòu)域間距的有益增效其他人也有報(bào)道。重要的是，Santich等人強(qiáng)調(diào)進(jìn)一步縮短結(jié)構(gòu)域間距離通常是不利的，用2+2-BiTE-Fc分子進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，CD3ε與腫瘤細(xì)胞之間的物理約束或機(jī)械耦合受損，導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)降低。

Moore和他的同事比較了DART（雙親和重靶向）抗體與傳統(tǒng)串聯(lián)單鏈抗體（例如blinatumomab）在腫瘤細(xì)胞清除方面的效力。兩種分子具有相同的分子量和相同的抗體序列。然而，這兩種形式的區(qū)別在于分子的幾何結(jié)構(gòu)。在串聯(lián)結(jié)構(gòu)中，兩個(gè)單鏈抗體一個(gè)接一個(gè)地位于一個(gè)鏈上，而DART分子在兩個(gè)鏈（VLA-VHB，VLB-VHA）上以交替順序攜帶兩個(gè)特異性的可變域。此外，該結(jié)構(gòu)在C-端的鉸鏈區(qū)域中形成穩(wěn)定的二硫鍵（圖3C）。DART格式被證明在細(xì)胞毒性分析中的效力高出60倍。此外，DART分子在T細(xì)胞和靶細(xì)胞之間誘導(dǎo)了三倍多的細(xì)胞-細(xì)胞結(jié)合。活性的增加被解釋為穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和支持雙細(xì)胞結(jié)合的生理幾何學(xué)。二硫鍵橋的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是增加了熱穩(wěn)定性。

Asano和他的同事發(fā)表了多個(gè)研究，集中在TCB背景下結(jié)構(gòu)域定向?qū)贵w功能的影響。他們表達(dá)了以EGFR和CD3ε為靶點(diǎn)的雙特異性雙抗體的所有四種可能的結(jié)構(gòu)域順序（圖3D）。雖然所有的分子都被證明具有與兩種TAA相似的結(jié)合能力，但腫瘤生長抑制作用卻有顯著差異。他們推測，由于其緊湊和不太靈活的結(jié)構(gòu)，不同的diabody取向在細(xì)胞交聯(lián)過程中面臨不同的空間障礙，從而影響T細(xì)胞活性和隨后的效應(yīng)器功能。另一項(xiàng)研究通過重新排列基于Fc的diabodies中的結(jié)構(gòu)域也進(jìn)行了類似的觀察，它們除了表現(xiàn)出不同的抗腫瘤作用外，還具有不同的抗降解性和體內(nèi)半衰期。

Cheng等人研究了一種靶向黑色素瘤細(xì)胞的二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2）的TCB。他們觀察到串聯(lián)單鏈抗體形式的可變結(jié)構(gòu)域方向（VH->VL或VL->VH）顯著影響與抗原的結(jié)合力以及腫瘤和T細(xì)胞存在時(shí)的細(xì)胞毒性效應(yīng)。根據(jù)分子模型和抗原對(duì)接數(shù)據(jù)，證實(shí)了CDR環(huán)的關(guān)鍵殘基在VH和VL方向上具有不同的構(gòu)象，這些殘基對(duì)抗原結(jié)合起著重要作用。

近發(fā)表了一種抗體形式，名為TriFab，其中Fc部分的CH2結(jié)構(gòu)域被T細(xì)胞結(jié)合域取代。如圖4A所示，CD3ε結(jié)合端的可變區(qū)被并入抗體的主干區(qū)，而不是像在大多數(shù)TCB形式中發(fā)現(xiàn)的N-或C-末端融合。

另一種與TriFab和Contorsbody架構(gòu)相關(guān)的新穎格式是“TriFab Contorsbody"。這個(gè)分子是由兩個(gè)鏈（圖4B）組成的三價(jià)分子（圖4C）。CD3ε結(jié)合基團(tuán)呈反式排列。在與人PBMC共培養(yǎng)試驗(yàn)中比較兩種TCB形式的療效，發(fā)現(xiàn)Contors TCB比TriFab形式活性高35倍（圖4D）。

在Contorsbody中，兩個(gè)靶向部分（藍(lán)色）更接近，這可能導(dǎo)致靶細(xì)胞膜上更高的局部聚集。因此，與規(guī)則的Y形IgG樣分子相比，TCR的同時(shí)反式結(jié)合將導(dǎo)致TCR更密集的聚集。這種活性的增加可以用permissive幾何模型解釋，該模型描述了由于細(xì)胞質(zhì)CD3ε結(jié)構(gòu)域的誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)改變，TCR聚集導(dǎo)致活化增強(qiáng)。

與IgG形狀的分子相比，Contorsbody結(jié)構(gòu)更緊湊。Y形結(jié)構(gòu)的回轉(zhuǎn)半徑約為6nm，而Contorsbody的回轉(zhuǎn)半徑約為3nm；將半徑除以2等于體積減小了8倍。正因?yàn)槿绱耍?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; letter-spacing: 0.51px;">Contorsbody可能更適合穿透IS。如Cartwright等人所述，這會(huì)導(dǎo)致更高的局部濃度。從而導(dǎo)致細(xì)胞毒性增強(qiáng)。

TriFab-Contorsbody格式不僅使兩個(gè)結(jié)合基團(tuán)更加緊密地結(jié)合在一起，而且在理想的trans結(jié)構(gòu)中提供了第三個(gè)結(jié)合基團(tuán)。使CD3ε結(jié)合更容易，這使得T細(xì)胞和靶細(xì)胞可以同時(shí)有效結(jié)合。

到目前為止，兩種雙特異性抗體已經(jīng)，然而，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可能預(yù)示著還有更多的雙特異性抗體。除此之外，兩種不同抗原的同時(shí)結(jié)合在許多不同的治療領(lǐng)域是相關(guān)的，不于從兩個(gè)現(xiàn)有的單一特異性抗體的聯(lián)合治療演變而來共同阻斷策略。設(shè)計(jì)和選擇合適的結(jié)合抗體形式組合對(duì)于生成具有所需功能的bsAb至關(guān)重要。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)沒有“標(biāo)準(zhǔn)程序"，而是必須根據(jù)潛在的生物學(xué)和結(jié)構(gòu)條件逐個(gè)解決。

Blinatumomab的成功誘發(fā)了T細(xì)胞雙特異性抗體開發(fā)的熱潮。許多與T細(xì)胞有關(guān)的抗體以各種形式和幾何結(jié)構(gòu)得到測試，很明顯，它們的效力和安全性各不相同。同時(shí)，通過顯微鏡和結(jié)晶學(xué)的研究，揭示了免疫突觸形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。結(jié)合這些知識(shí)和許多臨床試驗(yàn)的結(jié)果，現(xiàn)在可以解釋為什么有些形式比其他形式更有效。這些經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)將有助于設(shè)計(jì)安全有效的T細(xì)胞活化的雙特異性抗體。相信，未來基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)的雙特異性抗體會(huì)越來越多地出現(xiàn)在臨床研究中。