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近期，Janux 在研發日放出了 TRACTr 與 TRACIr 聯用的新打法，還順帶預告了神秘的 ARM 平臺；BioAtla 則在 ESMO 大會上正式披露了其 CAB 平臺下 EpCAM×CD3 雙抗（BA3182） 的 I 期臨床數據。TCE 熱度再起，前藥這條賽道眼看又要卷出新高度。如今，越來越多藥企在前藥設計上秀操作，思路早已不再局限于傳統的 Protease 酶切激活邏輯。借著這波熱度，我們想帶大家系統地梳理一遍市面上的 TCE 前藥思路，看看誰玩得更花，誰走得更穩，又有哪些值得我們學習借鑒的地方。

TCE（T Cell Engager，T細胞激活劑）是一類雙特異性抗體，通過同時結合腫瘤相關抗原（TAA）和 T 細胞表面 CD3，強制形成免疫突觸，從而激活 T 細胞定向殺傷腫瘤。原藥 TCE 本質上是一把shuang刃劍：藥效好，但毒性也強。尤其在實體瘤中，TCE 往往面對的是表達分布沒有那么“干凈"的靶點環境，容易在外周誤激活T細胞，再加上免疫細胞的激活往往呈鏈式放大，極易引發細胞因子風暴（CRS），這也成為現階段 TCE 研發中的最大瓶頸 —— 毒性限制了給藥劑量。目前來看，TCE 引起 CRS 的機制主要分為兩類：靜脈給藥引發 CRS 以及 on-target off-tumor 的脫靶毒性。

以 Blinatumomab 為例，由于分子小、半衰期極短，臨床上仍需采用持續靜脈輸注。輸注初期，藥物局部濃度驟升，快速激活注射點附近的 T 細胞，引發炎癥因子（如 IL-6、IFN-γ）大規模釋放，從而觸發CRS。這類濃度峰值型CRS 多發生在首劑或早期給藥階段，目前臨床上通常通過 step dosing 來緩解。而Amgen 提出了另一種解決思路 —— 濃度依賴型自解離前藥：在注射點附近，遮蔽肽處于高濃度，使 TCE 處于遮蔽狀態；進入外周后，遮蔽肽由于半衰期短，濃度大幅下降，逐步解離使 TCE 恢復活性。我們將在后文詳細拆解其具體設計思路。

Modified From：WO 2024/259378A1

另一常見情況是 TCE 在非腫瘤組織中結合，異常激活 T 細胞殺傷正常細胞。許多成藥性強的靶點，如 EpCAM、EGFR、HER2 等，在肺、腸道、皮膚等正常組織中也存在低水平背景表達，很容易發生此類CRS，即便只是誤激活極少量 T 細胞，也會因免疫系統的鏈式放大效應，誘發系統性 CRS。針對這類靶點，前藥設計幾乎是必需的，而且遮蔽必須足夠穩定，同時還要優化靶點端親和力，以在保證療效的前提下降低脫靶風險。

當前主流的 Pro-TCE 策略分為三類：

• 酶切依賴型激活：通過遮蔽肽的弱親和力結合 / 空間位阻進行遮蔽，依靠腫瘤特異性的 Protease 剪切遮蔽肽和抗體之間的 Linker，使遮蔽肽脫落實現激活。典型代表如 Janux 的 TRACTr、Vir Biotech 的 Pro?XTEN、默沙東的 ProTriTAC、Zymeworks 的 PROTECT。

• 條件依賴型自解離激活：在特定生理條件下（如 pH變化 ）誘導遮蔽分子解離，實現無酶激活。代表如 BioAtla 的 CAB 平臺、Amgen 的濃度依賴型前藥。

• 拆分式前藥：將TCE拆為兩個部分，需在腫瘤局部自組裝激活，代表如Roche、Takeda。

本系列將系統梳理 TCE 前藥平臺思路。在第一篇中，我們將聚焦酶切依賴型激活平臺并深度解讀其設計亮點與臨床表現，探討如何在腫瘤微環境中實現高效激活。

在酶切依賴型 Pro?TCE 的設計中，用什么遮蔽也是關鍵技術分歧之一。目前主要有兩種思路：一類是單獨設計全新的遮蔽肽/蛋白，代表如 Janux 的 TRACTr、Vir Biotech 的 Pro?XTEN；另一類則是把功能性區域設計成遮蔽模塊，比如被默沙東收購的 Harpoon，改造了抗體的 anti-albumin 臂對 anti?CD3 端進行遮蔽，同時兼顧遮蔽與半衰期延長的功能；Zymeworks 則利用 PD?1/PD?L1 受體-配體間的結合設計空間遮蔽。

以 Janux 的 TRACTr 平臺為例，其核心設計是在 TAA 和 CD3 兩端分別引入遮蔽肽，通過可裂解 linker 連接遮蔽肽和抗體。遮蔽肽與抗體之間還設計了低親和力結合，以此實現遮蔽。此外，通過不可裂解的 linker 在遮蔽肽上連接 albumin，實現前藥的半衰期延長。

在腫瘤微環境中，腫瘤特異性蛋白酶裂解 linker，遮蔽肽被釋放，使抗體活性位點暴露，從而實現腫瘤局部的選擇性激活。在此過程中，連接在遮蔽肽上的 albumin 被一同移除，激活后的分子半衰期顯著縮短，可被快速清除，進一步降低毒性風險。

Source：Janux

Janux 兩個主推平臺：TRACTr和TRACIr。TRACTr 通過靶向 CD3 提供主刺激信號激活 T 細胞，TRACIr 則通過靶向 CD28 提供共刺激信號。在靶向 T 細胞的一端，兩者均設計了遮蔽結構；而在靶向 TAA 的一端，Janux 則根據靶點在正常組織中的表達情況決定是否遮蔽。

例如，PSMA （JANX007）在腫瘤中表達高度特異，且在正常組織中表達極低，因此 Janux 選擇不對其遮蔽；而EGFR（JANX008） 雖為有效腫瘤靶點，但在多種正常組織中有背景表達，故選擇對其進行遮蔽。

Source：Janux

親和力設計：

該思路的核心難點在于遮蔽肽與抗體之間親和力的優化——既要在外周維持穩定遮蔽，又要在腫瘤微環境中高效解離，確保激活點位充分暴露。Janux 采用噬菌體展示平臺篩選遮蔽肽，通過在不同 CD3 抗原條件下的 ELISA 篩選獲得高選擇性的結合序列。從實驗數據來看，篩選出的遮蔽肽與 anti?CD3 scFv 的結合 EC?? 為 4 nM，抑制其與 CD3 抗原結合的 IC?? 約為 40 nM。

Source：Janux Poster

與此同時，抗體兩端 paratope 親和力優化的要求也很高，尤其是 CD3 端，既要維持一定的激活效能，又要避免親和力過強引發的T細胞耗竭。以 Janux 的兩條核心管線為例：

•   JANX007：在 CD3 端引入遮蔽，使親和力降低約 600 倍。在低表達 PSMA 的腫瘤（約 5,000 PSMA/cell）中，可獲得約 500 倍的殺傷窗口；在高表達 PSMA 的腫瘤（約 220,000 PSMA/cell）中，則形成約 100 倍的窗口。

•   JANX008：對 CD3 和 EGFR 兩端分別降低約 1,000 倍和 300 倍的親和力。在 EGFR 高表達腫瘤（約 30,000 EGFR/cell）中，殺傷窗口可達 8,500 倍；而在相對低表達的 EGFR 腫瘤（約 25,000 EGFR/cell）中，窗口更是高達 43,000 倍，窗口表現非常好。

Source： Janux Poster

值得一提的是，JANX007 單藥的殺傷窗口并不算理想。不過，Janux 在近期研發日上放出重磅更新 —— 把TRACTr JANX007 和 TRACIr（PSMA × CD28）共刺激遮蔽平臺聯用。結果很直觀：同樣是在高表達 PSMA 的 LNCaP 腫瘤模型中，殺傷窗口直接從約 100 倍拉升到約 7,000 倍，幾乎是兩個數量級的飛躍。

Source：Janux R&D Day

藥代動力學：

Janux 采用經典策略，即通過拉開前藥與活性藥物的半衰期，精準控制體內暴露窗口。臨床前猴模型數據顯示，JANX007 與 JANX008 遮蔽狀態的半衰期均約為 100 小時左右；而活性藥物的半衰期則顯著縮短至約 1.5 小時，有助于其激活后快速清除，降低系統性暴露與毒性風險。

值得一提的是，在臨床實驗中，JANX007 在遮蔽與激活狀態下也展現出超過 100 倍的半衰期差異，驗證了其優秀的藥化設計在臨床中的成功轉化。

Source：Janux

臨床進展：

目前，Janux 的兩條主力管線均在臨床 I 期階段。JANX007 已完成 Phase 1a 劑量爬坡試驗，達到了 50% 客觀緩解率（ORR） 以及 63% 疾病緩解率（DCR）。同時實現了出色的 PSA 緩解率，全部患者 PSA 水平下降 ≥50%，其中 63% 的患者降低 ≥90%，31% 的患者降低 ≥99%。治療 12 周后，患者仍能維持持續應答。該藥物暫未觀察到劑量限制性毒性，但 94% 的病人（15/16）仍存在輕中度 CRS，剩下一例（1/16）為 G3 CRS，不過好在 CRS 均集中在守個給藥周期，大概率是給藥初期 Cmax 導致的 CRS。近期已順利進入 Phase 1b 階段，準備進一步評估更高劑量的耐受性。

JANX008 也早已進入臨床試驗，目前正在進行劑量遞增與安全性評估。初步數據顯示已在部分患者中觀察到腫瘤生長抑制，預計將在 2025 年下半年公布進一步臨床數據，后續進展值得期待。

Source：Janux Dec 2024 Clinical Data

Vir / Amunix / Sanofi 的 PRO-XTEN 平臺在 PK/PD 的整體設計思路上與 Janux 一致，均采用“遮蔽肽 + 半衰期延長"的策略，拉開前藥與活性藥物的體內暴露窗口。

其獨特之處在于，PRO-XTEN 使用的是一種特殊的 modular peptide polymer 作為遮蔽肽，由親水性氨基酸交替組成，長度大約在 300–500 個氨基酸之間，利用該大體積遮蔽肽帶來的空間位阻，實現對抗體 paratope 的有效遮蔽，同時該遮蔽肽本身也具備延長半衰期的功能。其半衰期調節依賴于 peptide polymer repeats 的數量：repeats 越多，半衰期越長；但伴隨著分子體積增大，也可能影響遮蔽效果。因此，該設計思路的難點在于，針對不同靶點需要對兩端多肽的長度進行多次優化，以尋求半衰期與遮蔽效果之間的最佳平衡。

Source：Cattaruzza et al. 2023, Nature Cancer

親和力設計：

PRO-XTEN 平臺遮蔽前后的親和力差異不是很大。以信息披露最充分的 HER2 管線為例，激活狀態下對 HER2 的 KD 約為 2–4 nM，遮蔽后降低至約 30–50 nM；CD3 一端則從約 30–50 nM 降至 100–180 nM，兩端的親和力僅做了部分削弱。但這并未影響腫瘤殺傷的效果——在體外 TDCC 實驗中，遮蔽與激活狀態下的活性差異超過了 10000 倍。

Source：Cattaruzza et al. 2023, Nature Cancer

藥代動力學：

Vir Biotech 的設計也是拉開藥物激活前后的半衰期，其中 HER2 TCE 前藥在猴體內能實現大于 400 倍的半衰期差異。在臨床PK方面，PRO-XTEN 同樣實現了預期中的半衰期延長：VIR-5818（HER2 xCD3） 的體內半衰期約為 6 天，VIR-5500（PSMA x CD3） 約為 8–10 天，略優于 Janux 報道的 2–4 天水平，因此PRO-XTEN 具備更好的給藥窗口 ，Vir Biotech 也打算進一步嘗試 Q3W（每三周一次給藥）。

Source: Vir Biotechnology Feb 2025 Clinical Data

臨床進展：

PRO-XTEN 平臺下兩條 TCE 管線已公布早期臨床數據。

其中，VIR-5818（HER2×CD3）在 ≥400 μg/kg 劑量組的 20 名實體瘤患者中，有 50% 實現了腫瘤縮小，疾病控制率（DCR）達到 65%；在 6 名轉移性結直腸癌患者中，實現了 33% 的部分緩解率（cPR），疾病控制率（DCR）達 83%。

VIR-5500（PSMA×CD3）在 12 名接受 ≥120 μg/kg 劑量的前列腺癌患者中實現 100% PSA 水平下降，其中 58% 達到 PSA50 應答，另有一例達到 PSA90。兩款藥物均展現出良好的安全性：在未使用 steroid 等 CRS 抑制劑的情況下，CRS 僅有3例，且未觀察到 ≥3 級的CRS，TRAE等級也普遍較低。

在 PRO-XTEN 平臺下，還有一條已進入臨床但尚未公開數據的 VIR-5525 管線（EGFR×CD3），目前處于 Phase 1/2 臨床階段，正在評估其單藥療效，以及與 K 藥（Pembrolizumab）聯合用藥下的療效表現。

Source: Vir Biotechnology Feb 2025 Clinical Data

比較來看，Vir Biotech 的臨床報告更強調 安全性和 CRS 風險控制方面的優勢，不需要使用激素類 CRS 抑制劑都能做到很低的 CRS 發生率；反觀 Janux， 在配合使用 CRS 抑制劑的情況下，給藥早期仍普遍發生 CRS 。

Janux 的報告更側重于臨床療效好。特別是上述同靶點（PSMA）臨床數據對比，確實是 Janux 比 Vir Biotech 好；且 Janux 起效快，大概在 0.01 nM 數量級，而 Vir Biotech 大概在 0.1 nM 數量級才開始起效。

不過 Vir Biotech 最高給藥劑量比 Janux 高出一個數量級，而且它安全性足夠好，后續還有很大的劑量提升空間。

2024 年初，Harpoon 被默沙東低調收購，雖然近期暫無進展披露，但其 Pro-TriTAC 平臺的設計仍為 TCE 前藥領域提供了重要啟發。

Harpoon 最初的 TriTAC 平臺結構較為直接，采用“三抗拼接" 策略：由 anti-TAA 和 anti-albumin 的納米抗體，以及 anti-CD3 的 scFv 三部分拼接而成，旨在在延長半衰期的同時，盡可能減小分子量以提升腫瘤滲透性。

后續升級版的 Pro-TriTAC 平臺在此基礎上引入了遮蔽機制：在保留 anti-albumin 抗體功能的情況下，改造其非CDR區，使其能夠結合并遮蔽 CD3 paratope，并在兩者間加入可被酶切的 Linker。

• 激活前，遮蔽結構延長半衰期并抑制外周 T 細胞活性；

• 激活后，遮蔽斷裂暴露 CD3 位點，同時 anti-albumin 結構脫落，半衰期縮短，加快活性藥物清除，降低系統毒性。

值得注意的是，Pro-TriTAC 平臺并未對靶點端進行遮蔽設計，這對靶點的選擇與親和力優化提出了更高要求。對于如 EGFR 這類在正常組織中背景表達較高的靶點，難以達到 Janux 或 Vir 那么好的遮蔽效果，因此需通過額外的親和力調整來降低脫靶風險。

Source：Harpoon （現已關閉）

PK 優勢：

這種基于半衰期 + 分子量控制的組合策略，展現出 Harpoon 對 PK設計的高度重視。尤其是在激活后，TriTAC分子體積小到ji致（42KDa） 比起普通的BiTE型 TCE（55-60KDa）或BsAb型（150KDa）更具組織滲透優勢，有望提升實體瘤內的藥效表現。

Source：Harpoon （現已關閉）

親和力設計：

該設計對藥物優化的要求也很高，Pro-TriTAC 與 Janux 的設計難點類似，同樣需要精準調控遮蔽體與 CD3 paratope 之間的親和力 。

根據 Harpoon 的早期披露來看，ProTriTAC 遮蔽狀態下，對人類 T細胞的結合能力下降超過 1000 倍，在靶向 EpCAM 細胞毒性實驗中，T 細胞殺傷能力削弱了約 600 倍，顯著拓寬了治療窗口。此外，遮蔽結構與 CD3 的空間構象匹配也需精確設計。

Source：Harpoon （現已關閉）

臨床進展：

截至被默沙東收購前，Harpoon 公布的臨床數據主要來自 TriTAC 平臺，而 ProTriTAC 在收購后則一直保持未公開狀態。在臨床表現方面，靶向 BCMA 的 TriTAC 在13 名多發性骨髓瘤患者中實現了 77% 客觀緩解率 （ORR），表現出優秀的抗腫瘤療效；中位治療周期為 6，半衰期為 66 小時，且未觀察到 ≥3 級的 CRS 事件，安全性良好。

此外，靶向 DLL3 的 TriTAC 在 18 名接受治療的小細胞肺癌患者中，約 40% 的患者腫瘤出現縮小，其中 27% 的患者縮小幅度超過 30%。不過在 2022 年底，Harpoon 曾報告過 2 例 3 級 CRS，其中 1 例死亡事件。

整體來看，最初的 TriTAC 平臺療效還算過關，但仍存在一定安全性問題。也正因如此，Harpoon 隨后開啟了對 TriTAC 的升級，發展了 Pro-TriTAC 平臺。

PROTECT 平臺在設計上很有創新性，在不依賴傳統遮蔽肽的前提下，利用 PD-1/PD-L1 二聚體對 CD3 端進行遮蔽。具體來說，該平臺在 anti-CD3 Fab 的輕鏈與重鏈上分別融合 PD-L1 與 PD-1，通過一個可被酶切的 linker 連接，在外周組織中 PD-L1 遮蔽 CD3 paratope；進入腫瘤組織后，Linker 被切割，PD-L1 結構脫落，而抗體上的 PD-1 與腫瘤上的PD-L1結合，暴露出完整 CD3 結合位點。這種設計的優勢在于，能夠同時形成TAA/PD-L1/CD3 的三靶。這種創意性設計也帶來了更多可能性：比如可以使用CTLA/CD80 等其他免疫檢查點分子來替換PD-1/PD-L1；或改變思路轉向共刺激，將其替換為 CD28/CD80 二聚體，實現共刺激+遮蔽。

不過 PROTECT 平臺也只對CD3端、PD-L1 靶點端進行了遮蔽，TAA 靶點端并無遮蔽設計，會遇到前文提及的和 Harpoon 一樣的靶點的選擇與親和力優化的問題。

在半衰期方面，連接了 Fc 區域來實現半衰期延長，并沉默其 ADCC 功能以避免外周激活。不過 Fc 區域的連接基本上是泳久性的，不可被酶切，相比前文提到的Janux、Vir，能看出 Zymeworks 并不想對前藥與活性藥物的半衰期差異化做太多文章。

Source：Zymeworks ,  2021 AACR

親和力設計：

從 PROTECT 平臺公開的數據來看，CD3 端的親和力約為 2.3 nM，遮蔽后親和力降低超過 100 倍。而 PD-L1 端則通過與 PD-1 的結合實現遮蔽，雖然管方表示遮蔽前后親和力差異也超過 100 倍，但未公布具體 KD 數值，合理猜測，PD-L1 位點的親和力應該是其技術難點之一：

在外周組織中，PD-L1 存在一定背景表達，因此需要前藥中 PD-L1 與 PD-1 形成 Preferential binding，以穩定遮蔽構象；而在腫瘤微環境中，由于 PD-L1 表達通常更高，且能通過多價結合增強與 PD-1 的競爭能力，理論上可形成 binding 優勢，允許前藥上的 PD-1 去結合腫瘤上的 PD-L1 來實現激活。

此處親和力窗口的設計優劣，直接關系到該平臺是否能在腫瘤內實現充分激活。然而，臨床中腫瘤內 PD-L1 表達存在顯著異質性，若想實現更強通用性，則該親和力窗口進一步優化。就目前公開的體外數據來看，PROTECT 腫瘤殺傷窗口約為 300 倍，相比前幾家優秀的窗口效應， 潛在推測其親和力設計仍有較大優化空間。

Source：Zymeworks ,  2021 AACR

親和力窗口設計和靶點選擇有很大關系，由公開數據可以發現部分靶點的窗口效應還是不錯的，但 Zymeworks 并未公開具體為哪些靶點。

Source：Zymeworks ,  2021 AACR

相關進展：

PROTECT 平臺由 Zymeworks 在2021年 AACR 會議上公開，但該平臺至今一直未參與到臨床管線中。

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