細胞因子風暴（Cytokine Storm, CS）是機體在感染、自身免疫疾病、腫瘤免疫治療等誘因下，免疫系統被異常激活后出現的 “免疫失控" 狀態。其核心病理特征是促炎因子與抗炎因子的平衡被打破，大量細胞因子短時間內爆發性釋放，形成級聯放大效應，最終導致全身炎癥反應綜合征（SIRS），甚至多器官功能衰竭（MOF）。

10.1038/s41392-025-02178-y.

核心促炎細胞因子：風暴的 “啟動者" 與 “放大器"

核心促炎細胞因子是細胞因子風暴的核心驅動力，主要由活化的巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、T 細胞等免疫細胞分泌，通過激活下游信號通路、誘導其他細胞因子釋放，啟動炎癥級聯反應，直接介導組織損傷。

1. TNF-α

TNF-α 是細胞因子風暴中最早釋放的關鍵促炎因子，被譽為 “炎癥起始信號"。其來源廣泛，主要包括單核 / 巨噬細胞、活化 T 細胞、NK 細胞，此外內皮細胞、成纖維細胞在炎癥刺激下也可少量分泌。分子結構上，TNF-α 以兩種形式存在：膜結合型（mTNF-α）和可溶性型（sTNF-α），其中 sTNF-α 由金屬蛋白酶裂解 mTNF-α 產生，是介導全身性炎癥的主要形式。

在風暴中的病理機制的核心是通過結合靶細胞表面的 TNFR1（腫瘤壞死因子受體 1）和 TNFR2（腫瘤壞死因子受體 2）發揮作用：結合 TNFR1 后激活 NF-κB 和 MAPK 信號通路，誘導 IL-6、IL-8、CCL2 等促炎因子和趨化因子的轉錄；同時促進血管內皮細胞表達黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1），增加血管通透性，導致血漿外滲、組織水腫；過量 TNF-α 還可直接誘導實質細胞和免疫細胞凋亡，引發組織損傷。在臨床中，TNF-α 水平與風暴嚴重程度高度相關，新冠重癥患者、膿毒癥休克患者血清 TNF-α 濃度可升高數十倍，直接參與發熱、低血壓、多器官功能障礙的發生。

2. IL-1β

IL-1β 是介導局部和全身性炎癥的核心因子，與 TNF-α 協同作用，放大炎癥反應。其主要來源為單核 / 巨噬細胞、中性粒細胞、DC 細胞，屬于 IL-1 家族成員，以無活性的前體形式（pro-IL-1β）合成，需經炎癥小體（如 NLRP3）激活的 caspase-1 剪切后才具有生物活性。

IL-1β 的病理作用體現在三個方面：一是通過結合 IL-1R1 受體激活 NF-κB 通路，進一步促進 TNF-α、IL-6、趨化因子的釋放，形成 “TNF-α-IL-1β-IL-6" 核心促炎軸；二是直接作用于下丘腦體溫調節中樞，引發發熱，是風暴中高熱癥狀的主要介導因子；三是誘導血管內皮細胞活化和組織基質金屬蛋白酶（MMPs）釋放，破壞組織屏障，加重局部炎癥浸潤和器官損傷。在自身免疫性疾病相關的細胞因子風暴（如類風濕關節炎急性發作）中，IL-1β 可導致關節滑膜炎癥增生，引發關節損傷。

3. IL-6

IL-6 是細胞因子風暴中最關鍵的標志物和效應因子，兼具促炎與免疫調節功能，其血清水平常被作為評估風暴嚴重程度的核心指標。IL-6 的來源包括單核 / 巨噬細胞、T 細胞、B 細胞、內皮細胞及實質細胞，在炎癥刺激下可快速大量分泌，屬于 “急性期反應因子"。

IL-6 的作用機制具有復雜性：一方面通過經典信號通路（結合膜受體 IL-6Rα 和 gp130）促進 T 細胞分化為 Th17 細胞、誘導 B 細胞產生抗體，增強免疫應答；另一方面通過反式信號通路（可溶性 IL-6Rα 與 gp130 結合）作用于非免疫細胞（如肝細胞、血管內皮細胞），誘導 C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等急性期蛋白合成，加重全身炎癥反應。在風暴中，IL-6 的爆發性釋放是炎癥級聯放大的關鍵：TNF-α 和 IL-1β 可顯著誘導 IL-6 分泌，而 IL-6 又可反過來促進 TNF-α、IL-1β 的表達，形成惡性循環。臨床研究證實，新冠重癥患者、CAR-T 治療相關細胞因子風暴患者的血清 IL-6 水平可升高數百倍，而抗 IL-6 受體單抗（如托珠單抗）可有效抑制風暴進展，降低死亡率。

4. IL-17A

IL-17A 是 Th17 細胞的特征性細胞因子，也是介導炎癥浸潤的關鍵因子，主要來源為活化的 Th17 細胞、γδT 細胞、NK 細胞。其分子結構為同源二聚體，通過結合 IL-17RA/IL-17RC 異二聚體受體發揮作用。

在細胞因子風暴中，IL-17A 的核心作用是招募中性粒細胞：通過誘導上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞分泌 CXCL8、G-CSF 等中性粒細胞趨化因子，促進骨髓中中性粒細胞釋放并向炎癥部位遷移；同時增強中性粒細胞的活化和脫顆粒，釋放 reactive oxygen species（ROS）、蛋白酶等炎癥介質，加重組織損傷。此外，IL-17A 還可協同 TNF-α、IL-6 放大促炎效應，誘導基質金屬蛋白酶表達，破壞組織屏障。在感染相關性風暴（如真菌感染、細菌肺炎）和自身免疫性風暴（如系統性紅斑狼瘡急性發作）中，IL-17A 水平顯著升高，是導致肺部、皮膚等器官炎癥浸潤的重要介質。

5. IL-23

IL-23 是維持 Th17 細胞存活和功能的關鍵細胞因子，屬于 IL-12 家族，由 p19 和 p40 亞基組成異二聚體，主要來源為活化的巨噬細胞、DC 細胞。其受體由 IL-23R 和 IL-12Rβ1 組成，主要表達于 Th17 細胞、γδT 細胞表面。

IL-23 在細胞因子風暴中的作用具有 “上游調控" 特征：不直接介導炎癥損傷，而是通過激活 STAT3 信號通路，促進 Th17 細胞增殖、存活，并維持其分泌 IL-17A、IL-17F 等促炎因子的能力；同時抑制 Th17 細胞向調節性 T 細胞（Treg）轉化，加劇免疫失衡。在風暴啟動階段，TNF-α、IL-1β 可誘導巨噬細胞分泌 IL-23，而 IL-23 又通過增強 Th17 細胞的促炎功能，進一步放大 IL-17A 介導的炎癥浸潤，形成 “IL-23-Th17-IL-17A" 炎癥軸。在銀屑病、強直性脊柱炎相關的細胞因子風暴中，IL-23 水平異常升高，是驅動慢性炎癥急性加重的核心機制。

6. IL-12

IL-12 是誘導 Th1 細胞分化的關鍵細胞因子，由 p35 和 p40 亞基組成異二聚體，主要來源為活化的 DC 細胞、巨噬細胞。其受體由 IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2 組成，表達于 T 細胞、NK 細胞表面。

IL-12 在細胞因子風暴中的核心作用是調控 Th1 細胞應答：通過激活 STAT4 信號通路，誘導初始 T 細胞分化為 Th1 細胞，促進 Th1 細胞分泌 IFN-γ、TNF-α 等促炎因子；同時增強 NK 細胞的細胞毒性和 IFN-γ 分泌能力，放大抗病毒和促炎效應。在病毒感染相關的細胞因子風暴（如流感、新冠病毒感染）中，IL-12 的早期釋放可快速激活 Th1 細胞應答，但若釋放過量，會導致 IFN-γ 大量產生，激活巨噬細胞的 “過度活化"，引發炎癥級聯反應。此外，IL-12 與 IL-23 共享 p40 亞基，過量 p40 亞基可形成同源二聚體（p40）2，競爭性結合 IL-12Rβ1，抑制 IL-12 的正常功能，進一步加劇免疫紊亂。

7. IFN-γ

IFN-γ 是 Th1 細胞和 NK 細胞分泌的核心促炎因子，也是激活巨噬細胞的關鍵信號，被稱為 “巨噬細胞活化因子"。其分子結構為同源二聚體，受體由 IFN-γR1 和 IFN-γR2 組成，廣泛表達于各類細胞表面。

IFN-γ 在細胞因子風暴中的病理機制極為關鍵：一是激活巨噬細胞的 M1 型極化，增強巨噬細胞的抗原提呈能力和炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌；二是誘導細胞表達 MHCⅠ 類和 Ⅱ 類分子，增強免疫細胞間的相互作用，放大免疫應答；三是直接抑制病毒復制，但過量釋放會導致組織細胞損傷。在風暴中，IFN-γ 與 TNF-α、IL-12 形成正反饋環路：IL-12 誘導 Th1 細胞分泌 IFN-γ，IFN-γ 又促進巨噬細胞分泌 IL-12 和 TNF-α，持續放大促炎效應。在結核分枝桿菌感染、病毒感染引發的風暴中，IFN-γ 水平顯著升高，是導致肺部炎癥浸潤、肉芽腫形成及全身中毒癥狀的重要介質。

8. IFN-α/β

Ⅰ 型干擾素包括 IFN-α（13 種亞型）和 IFN-β，是抗病毒免疫的核心因子，主要來源為病毒感染的細胞、DC 細胞、巨噬細胞。其受體由 IFNAR1 和 IFNAR2 組成，廣泛表達于幾乎所有細胞表面。

Ⅰ 型干擾素在細胞因子風暴中的作用具有 “雙重性"：生理狀態下，通過激活 JAK-STAT 信號通路，誘導抗病毒基因（如 MX1、OAS1）表達，抑制病毒復制；同時促進 DC 細胞成熟，增強抗原提呈，啟動適應性免疫應答。但在風暴中，Ⅰ 型干擾素的過量釋放會成為促炎因子：一方面直接誘導巨噬細胞、DC 細胞分泌 TNF-α、IL-6、IL-12 等促炎因子；另一方面激活 NK 細胞和 T 細胞，增強其細胞毒性和促炎因子分泌，加速炎癥級聯反應。在新冠病毒感染、登革熱病毒感染引發的風暴中，Ⅰ 型干擾素的早期大量釋放與重癥化密切相關，而其后期分泌不足又會導致病毒清除障礙，形成 “早期過度炎癥 + 后期免疫缺陷" 的雙重病理狀態。

9. GM-CSF

GM-CSF 是調控粒系和巨噬細胞增殖、分化、活化的關鍵細胞因子，主要來源為活化的 T 細胞、巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞。其受體由 GM-CSFRα 和 βc 鏈組成，表達于造血干細胞、粒細胞、巨噬細胞表面。

GM-CSF 在細胞因子風暴中的核心作用是 “擴增炎癥效應細胞庫"：一是促進骨髓造血干細胞分化為粒細胞和巨噬細胞，增加循環中炎癥細胞數量；二是激活成熟巨噬細胞和粒細胞，增強其炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）分泌和吞噬功能；三是誘導巨噬細胞表達趨化因子，招募更多免疫細胞到炎癥部位。在風暴中，GM-CSF 與 IL-6、TNF-α 形成協同效應：IL-6 可誘導 T 細胞分泌 GM-CSF，而 GM-CSF 活化的巨噬細胞又會分泌更多 IL-6 和 TNF-α，放大炎癥反應。在 CAR-T 治療相關細胞因子風暴、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）相關風暴中，GM-CSF 水平顯著升高，是導致肺部炎癥細胞大量浸潤和呼吸功能衰竭的關鍵介質，抗 GM-CSF 單抗（如 lenzilumab）已被證實可有效緩解重癥患者的炎癥反應。

10. G-CSF

G-CSF 是特異性調控粒細胞（主要為中性粒細胞）增殖、分化和活化的細胞因子，主要來源為巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞。其受體為 G-CSFR，主要表達于造血干細胞、中性粒細胞前體細胞及成熟中性粒細胞表面。

G-CSF 在細胞因子風暴中的病理意義集中于 “中性粒細胞過度活化與浸潤"：一是促進骨髓中性粒細胞增殖和釋放，導致外周血中性粒細胞計數顯著升高（炎癥性白細胞增多）；二是增強中性粒細胞的黏附、趨化和脫顆粒能力，促進中性粒細胞向炎癥部位遷移并釋放 ROS、蛋白酶、中性粒細胞胞外誘捕網（NETs），加重組織損傷。在細菌感染引發的膿毒癥風暴、嚴重創傷相關風暴中，G-CSF 水平可升高數十倍，其血清濃度與中性粒細胞浸潤程度和器官損傷程度正相關。此外，G-CSF 還可協同 CXCL8、IL-17A 增強中性粒細胞的炎癥效應，是導致局部組織（如肺部、腎臟）炎癥壞死的重要因素。

趨化因子：免疫細胞的 “導航信號" 與炎癥浸潤的 “加速器"

趨化因子是一類具有趨化活性的小分子細胞因子，通過與靶細胞表面的 G 蛋白偶聯受體結合，介導免疫細胞的定向遷移和活化，是細胞因子風暴中炎癥細胞浸潤到組織器官的核心 “導航系統"，其過量釋放會導致局部免疫細胞大量聚集，加劇組織損傷。

11. CXCL8

CXCL8 是 CXC 家族趨化因子的核心成員，也是效果MAX的中性粒細胞趨化因子，主要來源為巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞、中性粒細胞自身。其分子結構含有 ELR（谷氨酸 - 亮氨酸 - 精氨酸）基序，通過結合中性粒細胞表面的 CXCR1 和 CXCR2 受體發揮作用。

CXCL8 在細胞因子風暴中的核心功能是 “招募中性粒細胞"：通過梯度濃度信號引導中性粒細胞從血管遷移至炎癥部位，同時激活中性粒細胞的脫顆粒、呼吸爆發和 NETs 形成，直接介導組織損傷。在風暴中，CXCL8 的釋放具有 “級聯放大" 特征：TNF-α、IL-1β、IFN-γ 可顯著誘導各類細胞分泌 CXCL8，而 CXCL8 激活的中性粒細胞又會分泌更多 CXCL8 和其他促炎因子，形成局部炎癥放大環路。在 ARDS、肺炎、膿毒癥等風暴相關疾病中，CXCL8 水平與中性粒細胞浸潤程度、肺部炎癥評分高度相關，是評估局部炎癥嚴重程度的關鍵指標。

12. CCL2

CCL2 是 CC 家族趨化因子，主要介導單核細胞和巨噬細胞的趨化，來源包括巨噬細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞。其受體為 CCR2，主要表達于單核細胞、巨噬細胞、T 細胞表面。

CCL2 在細胞因子風暴中的核心作用是 “招募單核細胞到炎癥部位并活化"：通過趨化骨髓來源的單核細胞遷移至炎癥組織，分化為巨噬細胞；同時激活巨噬細胞分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6 等促炎因子，放大炎癥反應。在風暴啟動階段，TNF-α、IL-1β 可快速誘導內皮細胞和巨噬細胞分泌 CCL2，而 CCL2 招募的巨噬細胞又會進一步分泌促炎因子，形成 “單核細胞 - 巨噬細胞 - 促炎因子" 正反饋環路。在新冠病毒感染引發的風暴、慢性肝炎急性加重相關風暴中，CCL2 水平顯著升高，其表達量與肝臟、肺部巨噬細胞浸潤程度和組織纖維化風險正相關。

13. CCL3

CCL3 是 CC 家族趨化因子，主要來源為巨噬細胞、T 細胞、NK 細胞、肥大細胞。其受體包括 CCR1、CCR5，表達于單核細胞、巨噬細胞、T 細胞、NK 細胞表面。

CCL3 在細胞因子風暴中的功能具有 “多向趨化" 特征：既可趨化單核細胞、巨噬細胞，也可招募 T 細胞、NK 細胞到炎癥部位；同時激活免疫細胞分泌促炎因子（如 TNF-α、IFN-γ），增強免疫應答。在風暴中，CCL3 與 CCL4 協同作用，共同放大炎癥浸潤：TNF-α、IL-12 可誘導巨噬細胞和 T 細胞分泌 CCL3，而 CCL3 招募的 NK 細胞和 T 細胞會分泌更多 IFN-γ，進一步激活巨噬細胞。在 HIV 感染、結核感染引發的風暴中，CCL3 水平升高，一方面參與局部炎癥浸潤，另一方面可通過結合 CCR5 受體抑制 HIV 病毒入侵，體現其功能雙重性。

14. CCL4

CCL4 與 CCL3 同源，同屬 MIP-1 家族，主要來源為巨噬細胞、T 細胞、NK 細胞。其受體為 CCR5、CCR1，與 CCL3 共享受體，功能上具有協同性。

CCL4 在細胞因子風暴中的核心作用是 “增強免疫細胞募集與活化"：與 CCL3 協同趨化單核細胞、T 細胞、NK 細胞，且其趨化活性強于 CCL3；同時可激活巨噬細胞的 M1 型極化，促進促炎因子分泌。在風暴中，CCL4 的釋放與病毒感染密切相關：病毒感染的細胞可直接分泌 CCL4，招募免疫細胞到感染部位，但若募集過量，會導致局部炎癥失控。在流感病毒感染、EB 病毒感染引發的風暴中，CCL4 水平與 T 細胞浸潤程度和器官損傷程度正相關，其高表達提示疾病預后不良。

15. CXCL9

CXCL9 是 CXC 家族趨化因子，屬于 “非 ELR 型" CXC 趨化因子，主要來源為巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞，其表達依賴 IFN-γ 的誘導。其受體為 CXCR3，主要表達于 Th1 細胞、NK 細胞、細胞毒性 T 細胞（CTL）表面。

CXCL9 在細胞因子風暴中的核心功能是 “定向招募 Th1 細胞和 CTL"：通過 IFN-γ 誘導產生后，形成梯度濃度信號，引導 Th1 細胞和 CTL 遷移至炎癥部位，增強細胞免疫應答；同時激活 CTL 的細胞毒性，促進靶細胞凋亡。在病毒感染和腫瘤免疫治療相關的細胞因子風暴中，CXCL9 水平顯著升高：IFN-γ 大量釋放誘導 CXCL9 分泌，而 CXCL9 招募的 Th1 細胞和 CTL 又會分泌更多 IFN-γ 和 TNF-α，放大炎癥反應。在新冠重癥患者中，CXCL9 水平與肺部 Th1 細胞浸潤程度和病毒清除效率相關，其高表達但病毒清除延遲的患者，往往提示炎癥失控。

16. CXCL10

CXCL10 與 CXCL9 同屬 IFN-γ 誘導的 CXC 趨化因子，主要來源為巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞、病毒感染細胞，其表達受 IFN-γ、TNF-α 的協同誘導。受體為 CXCR3，與 CXCL9 共享受體，趨化活性更強。

CXCL10 在細胞因子風暴中的病理意義極為重要：一是強效招募 Th1 細胞、CTL、NK 細胞，增強細胞免疫應答；二是抑制血管內皮細胞增殖，增加血管通透性，促進炎癥細胞滲出；三是參與組織纖維化，過量表達可誘導成纖維細胞活化。在風暴中，CXCL10 與 IFN-γ 形成正反饋：IFN-γ 誘導 CXCL10 分泌，CXCL10 招募的免疫細胞分泌更多 IFN-γ，持續放大炎癥。在自身免疫性疾病（如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡）引發的風暴中，CXCL10 水平顯著升高，是導致關節、腎臟等器官免疫細胞浸潤和組織損傷的關鍵介質；在新冠病毒感染中，CXCL10 高表達與重癥化風險密切相關，可作為預測疾病進展的生物標志物。

17. CXCL11

CXCL11 是 CXCR3 的高親和力配體，屬于 IFN - 誘導型 CXC 趨化因子，主要來源為 DC 細胞、巨噬細胞、內皮細胞，其表達受 IFN-α/β、IFN-γ、TNF-α 的誘導。

CXCL11 在細胞因子風暴中的功能是 “高效招募 CXCR3 + 免疫細胞"：對 Th1 細胞、CTL、NK 細胞的趨化活性強于 CXCL9 和 CXCL10，且可激活免疫細胞的增殖和細胞毒性。在風暴中，CXCL11 的釋放主要集中在炎癥反應劇烈的組織部位，與局部 IFN 濃度正相關：病毒感染或免疫激活導致 IFN 大量釋放后，CXCL11 在炎癥局部高表達，招募大量效應 T 細胞，加劇組織損傷。在organ transplantation 排斥反應相關的細胞因子風暴、慢性肝炎急性發作中，CXCL11 水平升高，其表達量與排斥反應嚴重程度和肝功能損傷程度正相關。

18. CCL5

CCL5 是 CC 家族趨化因子，名稱源于 “regulated on activation, normal T cell expressed and secreted"（激活調節的正常 T 細胞表達和分泌因子），主要來源為 T 細胞、巨噬細胞、血小板、內皮細胞。其受體包括 CCR1、CCR3、CCR5，表達于 T 細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞表面。

CCL5 在細胞因子風暴中的功能具有 “多細胞趨化" 特征：可招募 T 細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞到炎癥部位；同時激活嗜酸性粒細胞脫顆粒，釋放炎癥介質（如組胺、白三烯），參與過敏相關炎癥和組織損傷。在風暴中，CCL5 的釋放與免疫細胞活化密切相關：T 細胞激活后可快速分泌 CCL5，而 CCL5 招募的免疫細胞又會進一步激活 T 細胞，形成放大環路。在哮喘急性發作相關的細胞因子風暴、過敏性休克風暴中，CCL5 水平顯著升高，是導致氣道炎癥浸潤、平滑肌痙攣的重要介質；同時，CCL5 可通過結合 CCR5 受體抑制 HIV 病毒感染，體現其防御功能。

19. CXCL2

CXCL2 是 CXC 家族趨化因子，含有 ELR 基序，主要來源為巨噬細胞、內皮細胞、上皮細胞、中性粒細胞。其受體為 CXCR2，與 CXCL8 共享受體，功能上高度相似。

CXCL2 在細胞因子風暴中的核心作用是 “協同 CXCL8 招募中性粒細胞"：趨化活性僅次于 CXCL8，可與 CXCL8 協同作用，增強中性粒細胞的定向遷移和活化；同時誘導中性粒細胞釋放 NETs，加重組織損傷。在風暴中，CXCL2 的表達受 TNF-α、IL-1β 的強效誘導，在細菌感染引發的膿毒癥風暴中，CXCL2 水平與 CXCL8 同步升高，共同介導中性粒細胞大量浸潤到肺部、腎臟等器官，導致急性器官功能損傷。此外，CXCL2 還可促進血管內皮細胞表達黏附分子，增強中性粒細胞與內皮細胞的結合，進一步促進炎癥滲出。

20. CCL7

CCL7 是 MCP 家族成員，與 CCL2 同源，主要來源為巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞、嗜酸性粒細胞。其受體為 CCR1、CCR2、CCR3，表達于單核細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、T 細胞表面。

CCL7 在細胞因子風暴中的功能是 “廣譜趨化與炎癥放大"：既可趨化單核細胞、巨噬細胞，也可招募嗜酸性粒細胞、T 細胞；同時激活巨噬細胞和嗜酸性粒細胞分泌促炎因子和炎癥介質，增強炎癥反應。在風暴中，CCL7 與 CCL2 協同作用，共同擴大單核細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤：TNF-α、IL-4 可誘導各類細胞分泌 CCL7，而 CCL7 招募的嗜酸性粒細胞可分泌 IL-5、IL-13，進一步加劇免疫失衡。在過敏性疾病（如過敏性鼻炎、特應性皮炎）相關的細胞因子風暴中，CCL7 水平升高，是導致局部嗜酸性粒細胞浸潤和過敏癥狀加重的關鍵介質。

其他調節性細胞因子：免疫平衡的 “剎車" 與 “失衡放大器"

此類細胞因子既包括具有促炎功能的因子，也包括抗炎調節因子，其核心特征是參與免疫平衡的調控，在細胞因子風暴中因表達異常（過量或不足）導致促炎 - 抗炎失衡，進一步加劇炎癥紊亂。

21. IL-2

IL-2 是調控 T 細胞增殖和存活的核心細胞因子，主要來源為活化的 CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞。其受體由 IL-2Rα（CD25）、IL-2Rβ（CD122）和 γc 鏈（CD132）組成，不同細胞表達的受體亞基組合不同，親和力各異：Treg 細胞高表達 IL-2Rα，對 IL-2 具有高親和力；效應 T 細胞表達 IL-2Rβ 和 γc 鏈，親和力中等。

IL-2 在細胞因子風暴中的作用具有 “雙重性"：生理劑量下，IL-2 促進 Treg 細胞增殖和功能活化，增強抗炎調節，維持免疫平衡；過量釋放時，IL-2 可促進效應 T 細胞（Th1、Th17 細胞）和 NK 細胞大量增殖、活化，分泌 TNF-α、IFN-γ、IL-17A 等促炎因子，加劇免疫紊亂。在 CAR-T 治療相關的細胞因子風暴中，IL-2 的爆發性釋放是核心機制之一：CAR-T 細胞激活后大量分泌 IL-2，促進自身增殖和效應功能，同時激活宿主 T 細胞和 NK 細胞，形成 “IL-2 - 效應 T 細胞 - 促炎因子" 正反饋環路，導致炎癥失控。

22. IL-4

IL-4 是 Th2 細胞的特征性細胞因子，主要來源為 Th2 細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、NK 細胞。其受體由 IL-4Rα 和 γc 鏈組成，廣泛表達于免疫細胞和實質細胞表面。

IL-4 在細胞因子風暴中的功能具有 “抗炎為主、失衡促炎" 特征：生理狀態下，IL-4 促進 Th2 細胞分化，誘導 B 細胞產生 IgE 抗體，同時抑制巨噬細胞 M1 型極化，促進 M2 型極化（抗炎表型），發揮抗炎調節作用；但在風暴中，IL-4 異常升高會導致免疫失衡：一方面抑制 Th1 細胞應答和 IFN-γ 分泌，降低病毒清除能力；另一方面促進嗜酸性粒細胞活化和 IL-5、IL-13 分泌，加劇過敏相關炎癥。在過敏性休克風暴、寄生蟲感染相關風暴中，IL-4 水平顯著升高，是導致 Th2 型炎癥優勢和組織損傷的關鍵介質；而在病毒感染風暴中，IL-4 的異常升高會抑制抗病毒免疫，導致病毒持續復制，進一步加重炎癥。

23. IL-5

IL-5 是 Th2 細胞分泌的關鍵細胞因子，主要來源為 Th2 細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞。其受體由 IL-5Rα 和 βc 鏈組成，主要表達于嗜酸性粒細胞表面。

IL-5 在細胞因子風暴中的核心作用是 “調控嗜酸性粒細胞功能"：促進骨髓嗜酸性粒細胞增殖、分化和釋放，增強成熟嗜酸性粒細胞的活化、黏附及脫顆粒能力，釋放組胺、白三烯、蛋白酶等炎癥介質，介導組織損傷。在風暴中，IL-5 與 IL-4、IL-13 協同作用，形成 Th2 型炎癥軸：IL-4 誘導 Th2 細胞分化，促進 IL-5 分泌，而 IL-5 激活的嗜酸性粒細胞又會分泌更多 IL-4、IL-13，放大炎癥反應。在哮喘急性發作、過敏性肺炎相關的細胞因子風暴中，IL-5 水平顯著升高，其血清濃度與嗜酸性粒細胞計數和氣道炎癥嚴重程度正相關，抗 IL-5 單抗（如美泊利珠單抗）可有效減少嗜酸性粒細胞浸潤，緩解癥狀。

24. IL-9

IL-9 是 Th9 細胞的特征性細胞因子，主要來源為 Th9 細胞、肥大細胞、γδT 細胞。其受體由 IL-9Rα 和 γc 鏈組成，表達于肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T 細胞、上皮細胞表面。

IL-9 在細胞因子風暴中的病理作用集中于 “增強肥大細胞活化"：促進肥大細胞增殖和存活，增強其脫顆粒能力，釋放組胺、類胰蛋白酶、IL-4、IL-5 等炎癥介質和細胞因子，放大炎癥反應；同時可促進 T 細胞增殖和 IL-17A 分泌，增強促炎效應。在過敏相關的細胞因子風暴、自身免疫性疾病（如多發性硬化癥）急性發作中，IL-9 水平升高，是導致肥大細胞過度活化和炎癥加重的重要介質。此外，IL-9 還可增強氣道上皮細胞分泌黏液，參與哮喘風暴中氣道阻塞的形成。

25. IL-10

IL-10 是經典的抗炎細胞因子，被稱為 “免疫抑制因子"，主要來源為 Treg 細胞、巨噬細胞、B 細胞、DC 細胞。其受體由 IL-10R1 和 IL-10R2 組成，廣泛表達于免疫細胞表面。

IL-10 在細胞因子風暴中的核心功能是 “抑制過度炎癥"：通過激活 STAT3 信號通路，抑制巨噬細胞、DC 細胞分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12 等促炎因子；下調免疫細胞表面 MHC 分子和共刺激分子表達，抑制 T 細胞活化；促進 Treg 細胞增殖，增強抗炎調節。在風暴中，IL-10 的表達不足是導致炎癥失控的關鍵因素：正常情況下，炎癥啟動后 IL-10 會同步升高，形成 “促炎 - 抗炎" 平衡；但在嚴重感染、免疫治療相關風暴中，IL-10 分泌量不足以抑制過量促炎因子，導致炎癥級聯放大。臨床研究證實，新冠重癥患者、膿毒癥患者血清 IL-10 水平顯著低于輕癥患者，而外源性補充 IL-10 或增強 IL-10 信號的藥物，可有效抑制促炎因子釋放，減輕器官損傷。

26. IL-13

IL-13 與 IL-4 同源，同屬 Th2 型細胞因子，主要來源為 Th2 細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、NK 細胞。其受體由 IL-13Rα1 和 IL-4Rα 組成，與 IL-4 共享部分受體亞基，功能上具有協同性。

IL-13 在細胞因子風暴中的病理作用體現在 “免疫調節與組織損傷" 兩方面：一是抑制巨噬細胞 M1 型極化，促進 M2 型極化，參與抗炎調節；二是過量表達時，可誘導上皮細胞分泌黏液、激活成纖維細胞增殖，導致組織纖維化；同時促進 B 細胞產生 IgE 抗體，加劇過敏反應。在哮喘急性發作相關的細胞因子風暴、慢性阻塞性肺疾病急性加重中，IL-13 水平顯著升高，是導致氣道黏液過度分泌、氣道高反應性和肺纖維化的關鍵介質；在病毒感染風暴中，IL-13 的異常升高會抑制巨噬細胞的抗病毒功能，導致病毒清除延遲，進一步加重炎癥。

27. TGF-β

TGF-β 是具有抗炎和促纖維化雙重功能的細胞因子，主要來源為 Treg 細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞。其受體由 TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ 和 TGF-βRⅢ 組成，廣泛表達于各類細胞表面。

TGF-β 在細胞因子風暴中的作用具有 “情境依賴性"：炎癥早期，TGF-β 通過抑制 T 細胞、巨噬細胞活化，減少促炎因子分泌，發揮抗炎作用；炎癥后期，TGF-β 促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，參與組織修復和纖維化；但在風暴中，TGF-β 的抗炎效應減弱，促纖維化效應增強：一方面，過量促炎因子（如 TNF-α、IL-6）可抑制 TGF-β 的信號傳導，削弱其抗炎功能；另一方面，TGF-β 可促進巨噬細胞分泌 IL-10，形成局部抗炎微環境，但同時加劇組織纖維化。在新冠病毒感染后恢復期、自身免疫性疾病相關風暴后期，TGF-β 水平升高，是導致肺部、肝臟等器官纖維化的核心介質，其表達量與遠期器官功能障礙風險正相關。

28. LIF

LIF 是 IL-6 家族細胞因子，主要來源為巨噬細胞、DC 細胞、內皮細胞、成纖維細胞。其受體由 LIFRα 和 gp130 組成，與 IL-6 共享 gp130 亞基，信號傳導機制相似。

LIF 在細胞因子風暴中的核心作用是 “誘導急性期反應與促炎放大"：通過激活 gp130-JAK-STAT3 信號通路，誘導肝細胞分泌 CRP、PCT 等急性期蛋白，參與全身炎癥反應；同時促進巨噬細胞分泌 IL-6、TNF-α，增強促炎效應；此外，LIF 還可調節造血干細胞增殖分化，增加炎癥細胞供應。在膿毒癥風暴、急性肝損傷相關風暴中，LIF 水平顯著升高，其血清濃度與急性期蛋白水平和器官損傷程度正相關；在 CAR-T 治療相關風暴中，LIF 與 IL-6 同步升高，共同介導全身炎癥反應。

29. OSM

OSM 是 IL-6 家族細胞因子，主要來源為活化的 T 細胞、巨噬細胞、中性粒細胞。其受體有兩種形式：OSMRβ/gp130 和 LIFRα/gp130，廣泛表達于實質細胞和免疫細胞表面。

OSM 在細胞因子風暴中的病理意義與 IL-6 相似：一是誘導急性期反應，促進肝細胞分泌 CRP、α1 - 抗胰蛋白酶等急性期蛋白；二是激活內皮細胞表達黏附分子和趨化因子，促進炎癥細胞浸潤；三是抑制腫瘤細胞增殖，同時可損傷正常實質細胞。在風暴中，OSM 與 IL-6 協同作用，放大炎癥反應：TNF-α、IL-1β 可誘導巨噬細胞和中性粒細胞分泌 OSM，而 OSM 又可促進 IL-6、CXCL8 的表達，形成炎癥環路。在類風濕關節炎急性發作、肺部感染相關風暴中，OSM 水平升高，是導致關節炎癥、肺部組織損傷的重要介質。

30. MIF

MIF 是一種具有獨特結構的促炎細胞因子，主要來源為巨噬細胞、T 細胞、垂體細胞、實質細胞（如肝細胞、腎小管上皮細胞），且可儲存于細胞內，在炎癥刺激下快速釋放。其受體為 CD74/CD44 復合物，表達于巨噬細胞、T 細胞、內皮細胞表面。

MIF 在細胞因子風暴中的核心作用是 “抑制抗炎調節與放大促炎效應"：一是抑制巨噬細胞遷移，使其滯留于炎癥部位，持續分泌促炎因子；二是拮抗糖皮質激素的抗炎作用，解除抗炎 “剎車"；三是激活 NF-κB 通路，促進 TNF-α、IL-6、IL-8 的分泌；四是增強 T 細胞活化和細胞毒性。在膿毒癥風暴、新冠病毒感染重癥患者中，MIF 水平顯著升高，其表達量與炎癥嚴重程度和死亡率正相關；在自身免疫性疾病相關風暴中，MIF 可通過抑制 Treg 細胞功能，加劇免疫失衡。由于 MIF 具有 “早期釋放" 和 “拮抗抗炎" 的特征，已成為細胞因子風暴早期干預的潛在靶點。

參考資料

The immunopathogenesis of a cytokine storm: The key mechanisms underlying severe，Cytokine Growth Factor Rev. 2025 Apr:82:1-17. doi: 10.1016/j.cytogfr.2024.12.003.

Cytokine release syndrome in solid tumors，Cancer. 2025 Sep 1;131(17):e70069. doi: 10.1002/cncr.70069.

Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Cytokine Release Syndrome in Patients with Cancer: Focus on Infectious Disease Considerations，Curr Oncol. 2025 Mar 28;32(4):198. doi: 10.3390/curroncol32040198.

Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment，Signal Transduct Target Ther. 2025 Apr 16;10(1):112. doi: 10.1038/s41392-025-02178-y