關鍵詞：InSphero、3D InSight、hLiMTs、人類肝臟微組織、肝毒性評估、DILI、Akura微球培養板、3D細胞培養、FDA、NCTR、上海曼博生物

新聞提要

近日，InSphero與FDA的國家毒理學研究中心（NCTR）開展題目為“Physiological liver microtissue 384-well microplate system for preclinical hepatotoxicity assessment of therapeutic small molecule drugs"的聯合研究，在該研究中，使用InSphero 3D InSight人類肝臟微組織 (hLiMTs) 對152種FDA批準的小分子藥物的肝臟毒性進行評估測試，并將該3D肝臟微組織模型作為替代動物模型和傳統2D肝細胞的肝毒性篩查方法的有效生理學替代方案，InSphero 3D InSight hLiMTs為藥物安全性測試提供更具預測性、可擴展性和高通量的解決方案。

研究亮點

1、該研究測試了152種FDA批準的小分子藥物，并證明3D肝臟微組織可以準確預測DILI。

2、所應用的3D體外肝臟模型正確標記了80%因肝毒性而撤回的藥物(withdrawn drugs)，同時準確分類了89%的安全藥物(safe drugs)。對于針對神經系統的肝毒性藥物，肝臟微組織的測試成功率達到了90%。

3、InSphero 384-well Akura微球培養板的使用實現了高通量篩選，使該系統模型具有可擴展性，是大規模肝毒性評估應用的理想選擇。

4、該研究不僅標志著早期肝臟毒性檢測的重大進展，還突顯了3D肝臟微組織技術先進的預測能力。

研究結果淺析

1、背景和目的：肝毒性阻礙了治療藥物的開發

在藥物開發過程中盡早檢測肝毒性化合物有助于將資源集中于治療化合物。然而，目前的安全性評估仍然經常無法預測人類的肝毒性，導致許多藥物開發在后期發展階段被迫終止。微生理系統是聚焦于精確模擬生理器官特征的體外系統，旨在提高肝毒性的預測能力。人類肝臟微組織是原發性實質和非實質性肝細胞的球形共培養物，它們模擬了肝臟的基本特征，并且比2D肝細胞培養更準確地預測肝毒性。

2、評估方案

為了進一步評估肝臟微組織在肝毒性評估中的相關性，將152種FDA批準的小分子藥物在人類hLiMTs中的細胞毒性（細胞ATP IC50）與藥物標簽肝毒性和總峰值血漿濃度（Cmax）進行了比較，將ATP IC50與Cmax的比值定義為C2C進而評估藥物肝臟毒性。

（1）據肝臟毒性水平對152種FDA批準的小分子藥物進行不同水平分類

（2）C2C評估DILI相關性

在5折交叉驗證 (Five-fold cross-validation) 實驗中，hLiMTs模型準確分類了“vNo-DILI-concern " 的藥物中80%~90%的藥物，而在“vMost-DlLl-concern" 藥物中hLiMTs模型對藥物分類的準確率在50%~83.3%之間。

（3）基于藥物標簽分類的肝毒性對比

與藥物標簽顯示的肝臟毒性數據相比，hLiMTs對Boxing warning藥物和Withdrawn藥物的肝臟毒性評估準確率分別達到70%和80%；在藥物標簽中沒有提及肝毒性的49種藥物中的43種藥物的肝臟毒性被評估為陰性，其預測準確率達到87.8%。

（4）基于DILIrank 數據庫分類的肝毒性對比

與DILIrank 數據庫分類結果相比，hLiMTs對藥物的肝臟毒性預測結果如下：

hLiMTs對vNo-DILI-concern類藥物的肝毒性預測準確率達到88.9%(40/45)；對于vMost-DILI-concern分類藥物中對急性肝衰竭、致命性肝毒性藥物的預測率分別為100.%(3/3)、76.3%(29/38)。

（5）基于ATC一級分類的肝毒性對比

與ATC一級分類藥物的肝毒性數據相比，hLiMTs對神經系統類藥物中的vNo-DILI-concern和vMost-DILI-concern的肝毒性預測準確率分別達到90.9%(10/11)和91.6%(11/12)。

3、結論

受試藥物的體外細胞毒性和肝毒性之間的相關性表明，在藥物開發過程的早期，人體肝臟顯微組織(hLiMTs)可用于檢測肝毒性化合物。

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