摘要：英美歐出臺減動物試驗監管方案，本文梳理七大契合監管路線的微生理系統（MPS）應用場景，依托CN Bio案例解析落地價值。

關鍵詞：微生理系統、MPS、器官芯片、動物實驗替代、藥物毒理、肝芯片、NAMs、新方法學、藥代動力學、FDA

一、英、美、歐相繼出臺了減少動物試驗的的監管路線

動物模型的轉化性較差，物種間的差異限制了其預測能力，加之人們對更符合倫理和可持續科學的需求，促使美國食品藥品監督管理局（FDA）、英國政府以及歐盟委員會近期相繼出臺減少動物試驗的監管路線圖。

圖1-英、美、歐相繼出臺了減少動物試驗的的監管路線。從左到右依次是美國FDA于2026年5月30日發布的《腫瘤藥物：生物制劑和偶聯產品的簡化非臨床安全性研究》[1]；歐盟6月1日發布《逐步淘汰動物試驗的路線圖》[2]；25年11月11日英國公布《替代方法路線圖》[3]

這些路線圖強調了它們各自致力于盡可能逐步淘汰動物試驗，轉而采用被稱為（NAMs）的創新型非動物方法。但是......

二、在這些不斷發展的動物減少框架中，微生理系統又該如何定位呢？

隨著全球監管機構轉向更明確的使用范圍和數據質量標準，微生理系統將成為重要的非臨床藥物研發工具。

我們將重點關注安全性和藥代動力學(PK)領域中微生理系統應用的具體情境--因為監管機構在I期臨床試驗前會更仔細地審查這些數據包。然而，盡管臨床前數據包對療效證據的要求很低（療效通常在II期和III期人體試驗中進行評估），但它仍然是藥物臨床試驗失敗的主要原因。而且，由于II期和III期臨床試驗也是藥物研發中很昂貴的階段，因此在人體試驗前盡早使用微生理系統來降低風險具有戰略優勢。

CN Bio的案例表明，微生理系統 (MPS)如何支持證據權重(WoE)策略，并在初次人體試驗之前實現更早、更可靠的決策。需要注意的是，監管機構并非尋求動物試驗的替代品，而是尋求能夠解答特定決策問題的數據，而微生理系統恰好能夠滿足這些需求。

應用場景一：用于藥物安全性測試的MPS

遇上成因復雜、暗藏隱患的用藥風險，MPS能參考人體生理特征，在人體試藥前提前把控風險。肝臟是藥物代謝關鍵器官，像淤積型、特異型藥物肝損傷，傳統體外模型測不透徹；再加上不同動物對藥物毒性反應不一樣，動物實驗做安全評估常有局限。

挑選肝細胞單細胞培養、肝芯片做DILI研究，重點看兩點：單次實驗能測多少通路指標、細胞培養能維持多久。長效存活、可做單次/反復給藥、自帶免疫反應的模型，能補上動物實驗的數據短板，用藥安全測評更靠譜。

應用場景二：預測和理解人類藥物性膽汁淤積的機制

藥物誘發膽汁淤積，本質是膽汁酸代謝多通路紊亂，也是DILI高發誘因，這類肝損傷大多遷延成慢性病，臨床影響不小。目前各類模型很難準確預判該類損傷：動物受物種代謝差異掣肘，傳統體外模型又缺四項關鍵條件：①膽汁酸轉運代謝還原度；②長期穩定活性；③全套淤積檢測指標；④轉錄組測序條件，讓新藥審評與成果轉化處處受限。

MPS是規避試驗風險的優選，但不同品牌MPS測膽汁淤積的靈敏度參差不齊。2025年Nitsche團隊對比試驗證實：只有CN Bio的PhysioMimix肝芯片（原代人肝細胞/HepaRG，可準確捕捉波生坦、α-萘基異氰酸酯等致淤積毒物帶來的早期病理變化、膽汁酸持續性下降。

正因現有試驗短板突出，藥監機構慢慢不再盲從動物實驗，更看重模型和人體生理的貼合度。高生理還原度的MPS，現已成為新藥風控里核心手段。

應用場景三：利用微生理系統預測或研究相互矛盾的體內數據

動物試驗和普通體外數據結果“打架"時，不妨先用MPS模型預判人體用藥反應，避免后續高額研發踩坑。

不少藥物靠著動物數據獲批上市，后來卻因人體出現嚴重肝損傷被迫撤市。想控風險要清楚：NAM新型體外模型不用復刻人體、也不是為了全盤替代動物實驗。跨物種MPS對照，既能優化動物試驗方案，數據矛盾時還能篩選出和人體反應更貼近的試驗動物。不管FDA規劃還是IQ MPS聯盟，都提到：動物源MPS是搭建體外體內數據換算體系、夯實模型可信度的關鍵。

適用跨物種MPS的試驗，需要滿足四點：細胞長效培養，10天以上功能穩定；能深挖物種毒性差異機理；輸出貼合臨床的生物標志物；可開展轉錄組測序。

CN Bio的PhysioMimix實操案例，搭配人、大鼠、犬三種肝MPS做DILI測評，用托卡朋、曲格列酮等經典藥物（含安全手性異構體），直觀展現物種之間肝毒性區別，實打實驗證這套體系的靈敏性與落地價值。曼博生物網站查看《利用跨物種肝臟MPS DILI檢測增強IVIVE》應用說明。

圖2-CN Bio的單孔可實現多維度終點指標全覆蓋檢測

為了展示MPS相對于傳統方法的優勢，Negi等人（2025），利用PhysioMimix肝臟MPS系統與二維培養（2D）方法，比較了人、猴、狗和大鼠原代肝細胞的功能和藥物效應。結果表明，MPS能夠維持肝臟微組織的長期功能，并捕捉到簡單的二維培養系統無法實現的物種特異性毒性反應。雖然MPS成本更高、通量更低，但與由此產生的深入見解相比，需要進行如此精細研究的藥物數量微乎其微。

應用場景四：利用微生理系統預測免疫介導的毒性

CN Bio聚焦監管領域的核心痛點：準確評估單抗、siRNA及細胞基因療法等新型療法的人體特異性免疫損傷風險。傳統動物模型很難復刻人類專屬的免疫反應，無法準確預判這類療法的免疫介導毒性問題。

對此，CN Bio在FDA認證的肝臟MPS肝損傷檢測體系基礎上，整合人外周血單核細胞，搭建出具備免疫活性的全新檢測系統，可準確捕捉人體特異性炎癥、免疫介導的肝損傷機制。我們已通過臨床相關抗體完成概念驗證，證實該系統能有效檢測免疫性肝毒性與細胞因子反應，結果與臨床高度契合，且同款技術原理已在肺部模型中成功落地。

該研發方向貼合FDA、MHRA新的行業指南。兩大監管機構均明確認可動物模型在人類特異性免疫研究中的短板，積極推廣新型非動物模型（NAM），以此減少新藥研發中的動物實驗，提升人體毒性評估的準確度。

應用場景五：利用肝臟微生理系統在體外評價基因毒性和致突變性（遺傳毒性）

基因毒性領域是歐盟委員會配套工作人員文件中特別指出需要變革的另一個領域。

目前，臨床前藥物安全性評估缺乏單一、全面的基因毒性危害識別測試系統。2024年，我們在查爾斯河實驗室的合作者（Kopp等人）發表了題為“Liver-on-a-chip model and application development in predictive genotoxicity and mutagenicity of drugs"的論文[4]，該論文介紹了他們利用PhysioMimix技術開發體外模型以彌補基因毒性預測空白的研究成果。他們的研究結果表明，該模型具有穩健的人體代謝活性，并有潛力評估基因毒性危害識別所需的所有終點指標。

1. 肝細胞DNA鏈斷裂（彗星試驗）
   

2. TK6細胞染色體丟失/損傷（微核試驗），

3. TK6細胞突變（雙鏈測序）

他們的概念驗證研究表明，PhysioMimix肝臟MPS具有體外基因毒性危害識別的潛力，為更精簡、無動物的臨床前藥物安全性評估過程鋪平了道路。

應用場景六：用于藥代動力學和ADME分析的微生理系統

MPS能夠實現更可靠的預測，從而直接為劑量選擇和進展決策提供依據。

目前有很多適用于小分子藥代動力學分析的體外和計算機模擬工具；然而，在需要較長實驗窗口的情況下，這些工具往往不足。例如，對于超過一周的清除率研究或酶誘導（通常需要多個給藥周期），我們需要新的方法來減少對動物模型的依賴，因為不同物種間代謝和轉運的差異限制了動物模型可靠預測人體藥代動力學的能力。此外，還需要更復雜的系統來評估腸道和肝臟首過代謝的個體和聯合效應，以提高口服生物利用度的預測精度，因為已知動物模型在這方面的預測結果與人體藥代動力學預測結果的一致性較差（Musther et al., 2014 ）[5]。

這些懸而未決的問題需要采用不同的方法。互補灌注式肝臟MPS可提供更高的代謝相關性和動態流動條件，從而將性能維持數周之久。它們還能夠將人類腸道和肝臟模型連接起來，以模擬首過代謝過程（Abbas等人，?2025）[6]。

新型藥物也帶來了一系列獨特的與藥物暴露相關的藥代動力學挑戰。對于那些靶點高度人源化的藥物，例如反義寡核苷酸（ASO），需要采用更貼近人體實際的研究方法。在此，MPS模型可用于解析藥物的攝取和遞送機制（Majer等人，?2024），并通過基因敲低深入了解其藥效學/療效。

通過將MPS與傳統方法結合使用，可以縮小臨床前藥代動力學數據與臨床結果之間的轉化差距。這提高了對人體藥代動力學的預測能力，使初次人體給藥劑量設定更加可靠，同時減少了對動物研究的依賴，因為動物研究的轉化價值有限。

應用場景七：疾病建模與療效

雖然監管機構并非總是要求，但 MPS 可以提供早期人體療效證據，用于資產優先排序，并有助于避免代價高昂的后期失敗。

盡管臨床前研究對療效證據的要求很低，但深入了解后會發現，英國和美國國立衛生研究院（NIH）用于支持減少科學動物實驗的大量資金，實際上是為了加速關鍵疾病模型的開發和驗證。在英國，代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）是五種被特別提及的疾病之一。

在近期的一篇博文中，CN Bio探討了構建復雜代謝疾病模型（例如MASH和胰島素抵抗）所面臨的挑戰。動物物種間的差異以及過于簡化的體外系統無法充分復制疾病的病理生理過程，這阻礙了研究進展。博文中包含一些案例研究，展示了如何利用 PhysioMimix 系統構建與人類相關的MPS疾病模型，從而明顯提升工作流程，例如MPS數據如何支持Inipharm公司INI-822的成功監管申報。

您可以找到CN Bio已驗證的疾病模型示例。鑒于人類疾病的數量和多樣性，沒有一個系統能夠針對所有適應癥進行預先驗證。因此，PhysioMimix Core 的設計注重適應性，允許您針對特定的與人類相關的機制和監管問題配置疾病模型，而不是使用預定義的疾病標簽。這種方法符合監管部門向以應用場景為導向、與人類相關的新型替代藥物(NAM)轉變的趨勢，從而降低風險。然而，這種方法降低的是藥物因療效不佳而導致的失敗風險，而非安全性風險。

應用場景八：ISTAND計劃--深入了解用于藥物性肝損傷評估的微生理系統的監管用途

CN Bio與FDA-CDER、NIH-NIEHS和3Rs Collaborative合作，積極參與一項針對商業化肝臟微灌注系統（MPS）的跨品牌監管評估，該評估已被FDA的iSTAND項目接收。這項雙盲、多中心研究使用了八種肝臟MPS，包括匹配的肝毒性和非肝毒性化合物，并在臨床相關的暴露范圍內進行給藥。研究采用持續灌注的原代人肝微組織，評估了長期給藥過程中肝功能、損傷和代謝能力的變化。所有原始數據均經過獨立分析，以便進行透明且標準化的比較，相關研究成果將隨后發表。該項目為建立監管信心和推進MPS在藥物性肝損傷（DILI）風險評估中的資質認證提供了關鍵框架。初步數據可在2026年毒理學會會議上展示的海報中查看（下圖）。

圖3-在監管應用中提升對MPS使用的信心--3Rs協作組織與FDA-CDER跨系統DILI項目。

上海曼博生物醫藥科技有限公司為中國用戶提供CN Bio全面專業的支持，期待和您的直接交流（可訪問曼博生物網站查看更多關于CNBIO微生理系統解決方案）。

圖4-CN Bio PhysioMimix Core微流控器官芯片系統

本文基于CN Bio公開資料由其中國提供商上海曼博生物整理，用于科研信息分享、實驗參考等。上海曼博生物可提供CN Bio PhysioMimix Core微流控器官芯片系統、CN Bio肝芯片、肝臟微生理系統（MPS）、DILI藥物性肝損傷研究模型、藥物性膽汁淤積研究模型、免疫介導毒性檢測系統、基因毒性評價模型、藥代動力學和ADME分析相關產品與技術支持，助力新方法學NAMs、動物實驗替代、藥物安全性評價和監管科學相關研究應用。也可掃描下方圖片訪問曼博生物網站查看CNBIO微流控器官芯片系統解決方案。