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計算清潔驗證的最大允許殘留量（MAC）

閱讀：368 發布時間：2025-11-10

美國食品藥品管理局（FDA）于2011年1月發布了現行“良好生產工藝（cGMP）"驗證指南¹。在指南中，“生命周期（Life Cycle）"方法取代了傳統的工藝驗證方法，成為FDA建議采用的最佳驗證方法。

生命周期法分為三個階段，即“設計（Design）"、“資格鑒定（Qualification） "、“確認（Verification）"。這三個階段不再是靜態步驟，而是動態階段，必須在整個工藝周期內被持續復查和更新。這一工藝驗證的新方向也直接適用于清潔驗證（CV，Cleaning Validation）。

制藥業清潔工藝的傳統目標是清除或減少活性藥物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredient）、降解物、輔料、殘留清潔劑等，以確保藥物的完整作用和患者的安全。

隨著新的生命周期法應用于工藝驗證，用專屬性方法來測量單一特定API的傳統做法就不是FDA推薦的最佳方法，因為傳統的專屬性方法無法幫助用戶深入了解和掌握工藝。總有機碳（TOC，Total Organic Carbon）分析是非專屬性方法，用來測量產品中和工藝殘留物中的總體碳含量。TOC分析可以為持續評估清潔工藝的驗證狀況提供有效的反饋信息，因而符合FDA的最佳實踐指南。

清潔驗證工藝的一大關鍵問題是如何建立實用的、可實現的、可確認的、有科學依據的可接受標準限值

本文概述了如何用TOC分析法建立可接受標準限值，并使可接受標準限值符合FDA關于清潔驗證生命周期法的最佳操作指南

了解工藝

在實施清潔驗證工藝時，生產廠面臨的諸多挑戰之一是每道生產工藝都是一種。影響清潔工藝的因素很多，包括原材料、工藝流程、生產程序、運行率、最小產品批量（MBS，Minimum Batch Size）、操作步驟順序等。不同生產廠的清潔工藝和測量方法給清潔驗證工藝的實施帶來不同程度的挑戰。本文不探討影響清潔工藝的因素，但生產廠在計算清潔驗證的最大允許殘留量（MAC，Maximum Allowable Carryover）之前，必須充分了解這些影響因素。

轉換產品

生產廠在生產設施中進行產品轉換時，必須先確定相關產品的最大允許殘留量（MAC）。顧名思義，產品轉換是指清空生產容器中的一種產品（產品A），然后填充另一種產品（產品B），如圖1所示。MAC值表示在不給患者帶來任何安全風險的前提下，產品A可以安全地存在于產品B中的量。

圖1：產品A到產品B的轉換，即產品A可以轉移到產品B中的量

建立可接受標準時使用的參考值

在計算MAC前，應先確定相關產品的臨床參考值，其中包括但不限于：日治療劑量（TDD，Therapeutic Daily Dose）、日允許攝入量（ADI，Acceptable Daily Intake）、半致死量（LD50，Lethal Dose for 50%）、日允許暴露量（PDE，Permitted Daily Exposure）。您可以從文獻中或網絡上查找臨床參考值，例如查閱“PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database"（DSSTox FDAMDD最大日劑量數據庫）²。無論您在計算時使用的起始參考值源自何處，都必須有嚴格的科學依據。本文使用的起始參考值源自DSSTox FDAMDD。

用日治療劑量來計算MAC

在用日治療劑量（TDD）來計算MAC時，必須先知道生產容器中的當前產品（產品A）和要更換的產品（產品B）具體是什么產品，如圖1所示。確切知道這兩種產品之后，就很容易確定它們的正確起始臨床參考值。根據產品A和產品B的化合物種類及其風險評估值，在計算中使用相應的安全系數（SF，Safety Factor）³。典型的安全系數值為1000³。

用半數致死量來計算MAC

與日治療劑量（TDD）一樣，在用半數致死量（LD50）來計算MAC時，必須先知道生產容器中的當前產品（產品A）和要更換的產品（產品B）具體是什么產品，如圖1所示。然后用產品A的LD50參考值來計算“無明顯作用劑量限值（NOEL，No Observed Effect Limit）"。最后用得出的NOEL值來計算MAC。請注意NOEL方程式中的分母值2000是參考文獻引用的經驗常數³。

將MAC轉換為產品限值

僅有MAC值還不足以將清潔設備投入實際使用。在確定MAC值之后，必須將該值轉換為實際的產品限值（單位是ppm）。產品限值要考慮到MAC值的取樣方法。

兩種常見的取樣方法如下

1. 從容器內部擦拭取樣

2. 收集淋洗水樣品

擦拭取樣的產品限值

如果在取樣時擦拭容器內的特定區域，可以用MAC值來計算目標值（假設整個有效表面積上的API沉淀是均勻的和同質的）。

淋洗取樣的產品限值

如果在取樣時收集容器的最終淋洗液，可以根據最終淋洗量將MAC值轉換為濃度值（mg/L）。

將產品限值轉換為TOC限值

專屬性產品限值不能直接用于非專屬性的TOC方法。可以根據取樣方法，將專屬性產品限值轉換為TOC限值，具體轉換方法是乘以產品化學式中的碳的相對質量百分比。

如果先前已計算出專屬性方法限值，可以用產品化學式中的碳百分比將專屬性清潔驗證方法（如HPLC，即高效液相色譜）換算成非專屬性方法（如TOC）。例如，如果HPLC的API限值為10 ppm，碳百分比為50%，則TOC限值為5 ppm。

使用日治療劑量（TDD）的示例

在示例中，產品A為腎上腺素（Epinephrine），產品B為地西-泮（即安定，Diazepam）。它們的臨床參考值如下²：

示例中的最小產品批量（MBS）、安全系數、平均患者體重（kg）等信息如下²：

根據上述信息，計算出腎上腺素在地西-泮中的MAC值（MACA in B，即A在B中MAC值）。

還須根據取樣方法將MAC值轉換為產品限值。在示例中采用的取樣方法是在容器內部擦拭1 dm²的區域。按照容器的滿刻度來計算，容器內的有效表面積占總表面積的80%。

已知TOC瓶的容量為40 mL。取樣方法是擦拭，棉簽會被折斷到瓶中，因此腎上腺素的最終產品限值濃度如下：

確定產品限值之后，可以用腎上腺素化學式C₉H₁₃NO₃中的碳百分比來算出TOC限值。

以上示例用正確的臨床參考值算出地西-泮中的腎上腺素MAC值為1.46 mg/dm²。當用TOC方法進行清潔驗證時，根據MAC值和取樣方法，得出地西-泮中的腎上腺素TOC限值為21.5 ppm。

結論

根據FDA的最新實踐指南，在進行清潔驗證時，應將生命周期法作為最佳方法。生命周期法要求持續監測和更新清潔驗證工藝的設計、資格鑒定、確認。在選擇分析方法來評估清潔驗證工藝的有效性時，請注意，針對特定單一活性藥物成分（API）的專屬性方法不再是FDA建議采用的最佳方法，因為專屬性方法無法檢測到其它未量化的污染物的濃度變化。

而非專屬性方法（如TOC）能夠測量清潔工藝中的全部污染物而非特定的活性藥物成分，因此是最佳方法。例如，降解物、輔料、殘留清潔劑等污染物無法被專屬性方法（如HPLC）檢測出來，但會被非專屬性方法（如TOC）檢測出來。

本應用文獻顯示，用正確的臨床參考值能夠輕松算出和證明清潔驗證工藝的TOC可接受標準限值。本應用文獻以及美國FDA的清潔驗證最佳方法指南，都列明了如今業界廣泛采用TOC分析進行清潔驗證的諸多原因。

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參考文獻

1. “Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices." U.S. FDA Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards (CGMP), fda.gov,

訪問時期：2017年9月10日

2. “DSSTox (FDAMDD) FDA Maximum (Recommended) Daily Dose Database." Pub Chem BioAssay Database, Record for AID 1195, ncbi.nlm.nih.gov,

訪問時期：2017年9月10日

3. “Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Pharmaceutical Ingredient Plants." APIC Publications, APIC.cefic.org,

訪問時期：2017年9月10日

計算清潔驗證的最大允許殘留量（MAC）

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