2026年2月25日，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Shruti Naik和Yue Xing研究團(tuán)隊(duì)，在國際頂尖期刊Nature發(fā)表題為: Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)生命早期接觸常見變應(yīng)原會誘發(fā)一種獨(dú)特的雙向分化免疫應(yīng)答：一方面在皮膚中啟動17型炎癥反應(yīng)，另一方面在淋巴結(jié)內(nèi)啟動經(jīng)典2型輔助性T細(xì)胞致敏過程。這種由γδ T17型細(xì)胞介導(dǎo)的早期皮膚炎癥，會使機(jī)體再次接觸變應(yīng)原后產(chǎn)生加劇的過敏性肺部炎癥。

機(jī)制層面，樹突狀細(xì)胞（DC）可直接在皮膚內(nèi)介導(dǎo)17型免疫活化，無需遷移至淋巴結(jié)，研究者將具備該功能的樹突狀細(xì)胞命名為 “外周免疫誘導(dǎo)型樹突狀細(xì)胞"（peripheral immune inducer DC，pii-DC）。CD301b?經(jīng)典2型樹突狀細(xì)胞攝取變應(yīng)原后分化為pii-DC，分泌IL-23，并在不依賴淋巴結(jié)參與的前提下活化局部γδ T17型細(xì)胞。

生命早期下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸尚未發(fā)育成熟、體內(nèi)生理性糖皮質(zhì)激素水平偏低，是pii-DC表型形成的基礎(chǔ)；特異性敲除樹突狀細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體，可重現(xiàn)該pii-DC細(xì)胞表型。上述研究結(jié)果揭示了一處由神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育成熟度決定的發(fā)育檢查點(diǎn)，該檢查點(diǎn)可調(diào)控樹突狀細(xì)胞原位活化與免疫啟動，進(jìn)而塑造機(jī)體隨年齡變化的變應(yīng)原免疫應(yīng)答特征。

論文截圖

γδ type 17 cells（簡稱γδT17細(xì)胞）是一類能快速產(chǎn)生IL-17細(xì)胞因子的γδ T細(xì)胞亞群，在屏障免疫、感染防御和炎癥疾病中扮演著關(guān)鍵角色。作為第一道防線，γδT17細(xì)胞對抵抗胞外細(xì)菌和真菌的感染至關(guān)重要。它們通過快速產(chǎn)生IL-17，能有效招募中性粒細(xì)胞至感染部位，控制病原體擴(kuò)散。

生命早期免疫系統(tǒng)絕非靜止無活性，其細(xì)胞組成與功能均與成年個(gè)體免疫系統(tǒng)存在顯著差異。過敏性免疫疾病在幼年階段高發(fā)，進(jìn)一步凸顯了二者的這種區(qū)別。尤其是特應(yīng)性皮炎等與變應(yīng)原暴露密切相關(guān)的特應(yīng)性疾病，在歐美國家近四分之一兒童均會患病，患兒出生僅8周即可出現(xiàn)皮膚病變。然而，與年齡相關(guān)的免疫調(diào)控機(jī)制以及機(jī)體對變應(yīng)原的敏感性機(jī)制，目前相關(guān)研究仍十分匱乏。

為解析生命早期的免疫機(jī)制，本研究采用成年小鼠經(jīng)典MC903誘導(dǎo)特應(yīng)性炎癥模型，探究出生后第4天（P4）幼鼠的免疫應(yīng)答特征。但與成年小鼠不同，MC903刺激無法在幼鼠體內(nèi)誘發(fā)明顯皮膚損傷，因此該模型不適用于幼年動物實(shí)驗(yàn)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 1a）。小鼠嬰幼兒階段發(fā)育窗口期較短（約 P0–P14），無法適配成年小鼠需持續(xù)數(shù)月的致敏方案。因此，本研究對P4幼鼠與P60成年小鼠進(jìn)行單次皮內(nèi)注射屋塵螨（HDM）提取物刺激，屋塵螨是誘發(fā)特應(yīng)性疾病的常見變應(yīng)原；各日齡小鼠均按照體重?fù)Q算統(tǒng)一給藥劑量（20 μg/g）。結(jié)果顯示，幼鼠出現(xiàn)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，經(jīng)皮水分流失顯著升高，表皮病變明顯（圖1a、b，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1b）。另一種常見變應(yīng)原鏈格孢菌（ALT）刺激同樣可在幼鼠體內(nèi)誘發(fā)劇烈炎癥，但成年小鼠無明顯反應(yīng)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1c–e）。此外，皮內(nèi)注射熱滅活白色念珠菌可誘發(fā)幼鼠皮膚炎癥與組織損傷，但熱滅活金黃色葡萄球菌、脂多糖（LPS）無此效應(yīng)，說明生命早期皮膚高免疫反應(yīng)性并非針對所有刺激物，僅由特定病原 / 變應(yīng)原誘導(dǎo)產(chǎn)生（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1f–h）。

擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1.幼鼠皮膚對變應(yīng)原及真菌刺激存在高反應(yīng)性。

時(shí)序分析結(jié)果顯示，刺激后第 5–6 天炎癥應(yīng)答達(dá)到峰值，隨后損傷自行消退（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1i）。本研究在小鼠不同發(fā)育關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（可自主活動期P14、斷奶期P21；毛囊周期靜息期P21、P60，毛囊活躍期P4、P32）給予屋塵螨刺激，發(fā)現(xiàn)小鼠至P14 時(shí)，對屋塵螨的急性炎癥應(yīng)答能力已消失（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 1j），證明皮膚僅在生命早期存在一段短暫的免疫高反應(yīng)窗口期。

本研究進(jìn)一步探究幼年階段屋塵螨誘導(dǎo)的皮膚炎癥是否會影響機(jī)體后續(xù)再次接觸變應(yīng)原后的免疫病理反應(yīng)。相較于未致敏空白小鼠，幼年經(jīng)屋塵螨預(yù)處理的成年小鼠，再次皮內(nèi)注射屋塵螨后，皮膚與引流淋巴結(jié)（DLN）內(nèi) 2 型淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，IgE 應(yīng)答顯著增強(qiáng)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1k）。待小鼠成年后給予鼻內(nèi)屋塵螨刺激，幼年預(yù)處理組支氣管肺泡灌洗液中 T 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量顯著上升，肺引流淋巴結(jié)內(nèi) 2 型輔助性 T 細(xì)胞（TH2）應(yīng)答較對照組明顯增強(qiáng)（圖 1c、d，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1l）。與之相反，P14階段皮內(nèi)預(yù)處理屋塵螨不會誘發(fā)皮膚炎癥（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1j），該組小鼠成年后再次氣道刺激，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞與T細(xì)胞數(shù)量更低（圖1e）。上述結(jié)果表明，幼鼠階段產(chǎn)生的皮膚炎癥反應(yīng)，可調(diào)控機(jī)體后續(xù)針對屋塵螨的全身免疫應(yīng)答強(qiáng)度。生命早期屋塵螨暴露誘發(fā)持久、全身性的高致敏狀態(tài)，為研究者從發(fā)病源頭 —— 皮膚入手，解析、乃至干預(yù)過敏性及變應(yīng)原相關(guān)特應(yīng)性疾病提供了獨(dú)特研究模型。

圖1.生命早期機(jī)體對常見變應(yīng)原免疫敏感性顯著升高。

變應(yīng)原誘導(dǎo)幼年皮膚炎癥中的γδ T17細(xì)胞本研究進(jìn)一步探究幼鼠皮膚中屋塵螨（HDM）炎癥應(yīng)答的特異性分子驅(qū)動因子；研究者分別取炎癥峰值（刺激后第 6 天）的幼鼠與成年小鼠全層皮膚開展轉(zhuǎn)錄組測序分析。基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，對比屋塵螨、鏈格孢菌刺激幼鼠共同激活的免疫通路，IL-17信號通路出現(xiàn)強(qiáng)烈富集。

屋塵螨刺激第6天流式檢測結(jié)果顯示，幼鼠皮膚中 RORγt? 17型細(xì)胞大量富集，成年小鼠皮膚無此現(xiàn)象；且無論幼鼠還是成年小鼠，皮膚內(nèi) GATA3? 2 型細(xì)胞數(shù)量較對照組均無升高。與之不同，與既往文獻(xiàn)結(jié)論一致，屋塵螨刺激后幼鼠與成年小鼠皮膚引流淋巴結(jié)內(nèi) 2 型輔助性 T 細(xì)胞（TH2）比例均顯著上升，TH17細(xì)胞比例無組間差異。該結(jié)果揭示一種分區(qū)化的免疫分化特征：生命早期皮膚病變由17型免疫程序主導(dǎo)，而不隨年齡變化的TH2致敏過程則發(fā)生在引流淋巴結(jié)內(nèi)。

進(jìn)一步細(xì)胞分群結(jié)果顯示，真皮Vγ6? γδ 17型細(xì)胞占屋塵螨誘導(dǎo)產(chǎn)生的 RORγt? 17型細(xì)胞總量的70%。這類固有免疫樣T細(xì)胞無需體外TCR刺激即可大量分泌IL-17A。相應(yīng)地，與同窩雜合子、野生型小鼠相比，RORγt缺陷型（RORγt???/???）、Rag1缺陷型、Tcrd缺陷型幼鼠對屋塵螨的炎癥應(yīng)答顯著減弱；而Tcrb缺陷型幼鼠應(yīng)答無明顯改變。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類臨床樣本數(shù)據(jù)吻合：相較于非皮損皮膚、成年特應(yīng)性皮炎皮損，早發(fā)型特應(yīng)性皮炎皮損皮膚轉(zhuǎn)錄組中除17型細(xì)胞因子外，γδTCR 相關(guān)基因序列也顯著富集 。

幼鼠接受屋塵螨刺激后，IL-17? γδ T細(xì)胞（γδ T17 細(xì)胞）大量擴(kuò)增并浸潤上皮層，提示 γδ T17 細(xì)胞與上皮細(xì)胞直接相互作用是誘發(fā)皮膚病變的關(guān)鍵（。為此，本研究構(gòu)建表皮特異性 IL-17RC 敲除幼鼠（Krt14Cre;Il17rc??/??，下文簡稱 Il17rcEKO）。表皮缺失 IL-17RC 可復(fù)刻 RORγt???/???、Rag1 缺陷、Tcrd 缺陷小鼠的表型，阻斷機(jī)體對屋塵螨的炎癥應(yīng)答。

在蠕蟲感染、半抗原誘導(dǎo)炎癥模型中，IL-17 信號通路反而會促進(jìn)TH2應(yīng)答，存在雙向調(diào)控效應(yīng) 。因此研究者探究幼鼠急性γδ 17型炎癥與淋巴結(jié)TH2應(yīng)答啟動之間的關(guān)聯(lián)。屋塵螨刺激后，IL17a/f 雙敲除幼鼠皮膚引流淋巴結(jié)內(nèi) TH2 細(xì)胞數(shù)量僅為野生型小鼠的一半。綜合以上數(shù)據(jù)可得：生命早期存在一段以17型免疫應(yīng)答為主的特殊窗口期，屋塵螨暴露可激活該通路誘發(fā)急性皮膚炎癥，并進(jìn)一步放大引流淋巴結(jié)中長期持續(xù)的TH2致敏效應(yīng)。

成年小鼠皮膚同樣存在 γδ T17 細(xì)胞，為何其無法像幼鼠 γδ T17 細(xì)胞一樣響應(yīng)屋塵螨刺激？本研究提出兩種假說：（1）生命早期 γδ T17 細(xì)胞對活化型細(xì)胞因子固有敏感性更高；（2）成年小鼠皮膚內(nèi)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）會抑制 γδ T17 細(xì)胞應(yīng)答。

為驗(yàn)證第一種假說，研究者分別分離純化幼鼠與成年小鼠真皮γδ T細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)。給予經(jīng)典17型活化細(xì)胞因子IL-1β、IL-23刺激后，幼鼠與成年小鼠 γδ T 細(xì)胞分泌 IL-17A 的水平無顯著差異。

為驗(yàn)證第二種假說，本研究采用 Foxp3-DTR工具小鼠：注射白喉毒素可特異性、快速清除 Treg 細(xì)胞，且細(xì)胞清除后僅在1 周后產(chǎn)生致死性毒性反應(yīng)。急性清除成年小鼠皮膚內(nèi) Treg 細(xì)胞后，小鼠仍無法對屋塵螨產(chǎn)生明顯炎癥應(yīng)答。

綜上，幼鼠與成年小鼠對屋塵螨應(yīng)答差異并非源于γδ T細(xì)胞自身敏感性不同，也不受 Treg 細(xì)胞調(diào)控，因此本研究轉(zhuǎn)向解析調(diào)控炎癥的上游固有免疫核心細(xì)胞。

外周免疫誘導(dǎo)型樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)生命早期屋塵螨誘發(fā)的炎癥

對皮膚抗原提呈細(xì)胞開展單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）結(jié)果顯示，相較于成年小鼠，幼鼠皮膚中 CD206?巨噬細(xì)胞比例顯著升高（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 5a）。但利用荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質(zhì)體（Clodronaet Liposomes）清除巨噬細(xì)胞后，幼鼠對屋塵螨（HDM）的炎癥應(yīng)答并未減弱（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 5b、c）。采用 Kit^W-sh小鼠清除肥大細(xì)胞，同樣無法抑制屋塵螨誘發(fā)的炎癥反應(yīng)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 5d）。隨后本研究使用 CD11c-DTR 小鼠，在炎癥造模前特異性清除樹突狀細(xì)胞（DC）（圖 3a、擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 5e、f）。

擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5.皮膚巨噬細(xì)胞與肥大細(xì)胞并非屋塵螨誘導(dǎo)炎癥的必需細(xì)胞.

皮膚內(nèi)存在多種特異性樹突狀細(xì)胞亞群，包括表皮朗格漢斯細(xì)胞、CD103?1 型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC1）與 CD301b?2 型經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC2）。本研究采用生物正交標(biāo)記技術(shù)，用 Alexa Fluor 647 標(biāo)記屋塵螨（AF647–HDM），追蹤不同細(xì)胞亞群攝取抗原的能力。無論幼鼠還是成年小鼠，皮膚與引流淋巴結(jié)（DLN）中，被 AF647–HDM 標(biāo)記的細(xì)胞里 CD301b? cDC2 占比均超過 75%（圖 3b、c、擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 6a）。

皮膚以 17 型免疫應(yīng)答為主、引流淋巴結(jié)以 2 型免疫應(yīng)答為主的分區(qū)應(yīng)答特征，促使研究者提出假說：屋塵螨誘導(dǎo)的炎癥可直接在皮膚局部啟動。為此，本研究采用三套互補(bǔ)的基因操作模型，驗(yàn)證引流淋巴結(jié)應(yīng)答是否為皮膚炎癥發(fā)生的必要條件：（1）將 CD11c–Cre 工具鼠與 Ccr7^fl/fl小鼠雜交，構(gòu)建樹突狀細(xì)胞特異性 Ccr7 敲除小鼠（CD11c–Cre;Ccr7^fl/fl，下文簡稱 Ccr7^DCKO）；（2）K14-VEGFR3Ig 小鼠，該品系發(fā)育過程中缺失皮膚引流淋巴管，屋塵螨刺激后樹突狀細(xì)胞無法遷移、抗原也無法引流至淋巴結(jié)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 6b）；（3）切除脾臟的淋巴毒素 β 缺陷小鼠（Ltb^?/?），該小鼠缺失皮膚引流淋巴結(jié)。Ccr7^DCKO、K14-VEGFR3Ig 以及切脾 Ltb^?/?幼鼠對屋塵螨的炎癥應(yīng)答強(qiáng)度，與同窩對照小鼠無明顯差異（圖 3d–f）。

給予 FTY720 處理阻斷 T 細(xì)胞從淋巴結(jié)遷出進(jìn)入血液循環(huán)、再遷移至皮膚，仍無法抑制屋塵螨誘導(dǎo)的皮膚炎癥，證實(shí)皮膚定居型γδ 17型細(xì)胞即可獨(dú)立介導(dǎo)該炎癥應(yīng)答（圖 3g、擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 6c）。與之相符，屋塵螨刺激后皮膚γδ 17型細(xì)胞會表達(dá) CD25、CD69 等早期活化標(biāo)志物（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 6d）。已有研究證實(shí)，變應(yīng)原可通過激活成年皮膚感覺神經(jīng)元促進(jìn)樹突狀細(xì)胞遷移。但本研究發(fā)現(xiàn)，敲除 TRPV1?感覺神經(jīng)元或熱滅活屋塵螨，均不影響幼鼠對屋塵螨的應(yīng)答，進(jìn)一步證明樹突狀細(xì)胞遷出淋巴結(jié)并非皮膚局部炎癥發(fā)生的必需環(huán)節(jié)（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖 6e、f）。

綜合上述實(shí)驗(yàn)，本研究發(fā)現(xiàn)了一種此前未被報(bào)道的皮膚原位樹突狀細(xì)胞活化與免疫啟動模式，該通路與生命早期遷移型樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答并行存在，研究者將具備該功能的細(xì)胞命名為外周免疫誘導(dǎo)型樹突狀細(xì)胞（pii-DC）。

圖5i.研究發(fā)現(xiàn)模式圖。CD301b? cDC2 在幼年低糖皮質(zhì)激素環(huán)境下獲得特殊活化表型：無需遷移、原位分泌 IL-23，直接激活皮膚駐留γδT17細(xì)胞，獨(dú)立驅(qū)動HDM誘導(dǎo)的17型皮膚炎癥。免疫應(yīng)答呈分區(qū)雙向分化：皮膚原位啟動 Type17炎癥（γδT17 為主），引流淋巴結(jié)獨(dú)立啟動經(jīng)典Th2致敏；幼年皮膚17型炎癥會放大后續(xù)全身 Th2 應(yīng)答，加重成年哮喘。

綜上，本研究證實(shí)：生命早期機(jī)體對變應(yīng)原固有免疫高反應(yīng)性，源于一種全新的外周組織原位樹突狀細(xì)胞活化與免疫啟動模式，該過程無需淋巴結(jié)參與。pii-DC特殊表型的產(chǎn)生，根源在于幼年階段下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸功能尚未成熟、機(jī)體基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平偏低（圖5i）。該結(jié)論充分說明，研究幼年炎癥機(jī)制必須充分考慮機(jī)體發(fā)育階段這一核心背景。研究為嬰幼兒濕疹、過敏性哮喘早期干預(yù)提供全新靶點(diǎn)：調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體信號、抑制 pii-DC 活化，有望阻斷早期致敏，從源頭預(yù)防特應(yīng)性疾病進(jìn)展。

荷蘭Liposoma是巨噬細(xì)胞清除劑Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質(zhì)體的發(fā)明人和原創(chuàng)者。作為金標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除試劑，其憑借穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)、高效的清除能力及良好的生物相容性，已成為全球單核巨噬細(xì)胞清除的不二藥物。產(chǎn)品被引頻頻見刊Cell，Nature和Science，助力突破發(fā)現(xiàn)，拓展科學(xué)邊界。

本Nature論文，研究人員就使用了荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸鹽脂質(zhì)體Clodronate Liposomes，貨號CP-005-005。出生后第3天（P3）的幼鼠，皮內(nèi)注射（intradermal injections）50ul氯膦酸鹽脂質(zhì)體來清除皮膚巨噬細(xì)胞，以排除幼鼠皮膚巨噬細(xì)胞對屋塵螨的炎癥應(yīng)答。

產(chǎn)品被引：

參考文獻(xiàn)：

Xing, Y., Reznikov, I., Ahmed, A.N. et al. Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation. Nature 652, 1308–1317 (2026). doi.org/10.1038/s41586-026-10162-x