題為 《Conserved moonlighting protein pyruvate dehydrogenase induces robust protection against Staphylococcus aureus infection》 的論文，于2024年8月26日發表在 《PNAS》（美國國家科學院院刊） 上。這項研究為開發金黃色葡萄球菌疫苗提供了前景的新方向。其核心發現的梳理：

核心發現：一款突破性的疫苗候選物

開發有效金黃色葡萄球菌疫苗的嘗試多年來屢屢受挫，包括輝瑞公司的多抗原疫苗在2019年因無效而終止試驗。該研究另辟蹊徑，將目光鎖定在一種名為丙酮酸脫氫酶復合物E2亞基（PDHC） 的“兼職蛋白"上。

保護機制：多重優勢

研究揭示了PDHC作為疫苗候選物的幾項關鍵優勢：

1.高度保守性：PDHC蛋白在超過99% 的金黃色葡萄球菌菌株（包括各種臨床分離株）中序列高度一致，使其能提供廣譜保護，理論上不依賴菌株的血清型。同時，它與人體的PDHC蛋白序列一致性僅約20%，且免疫后產生的抗體不與人體細胞結合，顯示出良好的安全性。

2.雙重免疫應答：PDHC疫苗能在小鼠體內誘導強烈的體液免疫（產生特異性抗體）和細胞免疫反應。

3.關鍵作用機制：研究發現，該疫苗誘導的全身性保護性免疫主要依賴于γδ T細胞，而非傳統認為的抗體。在小鼠模型中，即使缺乏成熟B細胞（無法產生抗體），接種PDHC疫苗后仍能獲得顯著保護。

4.突破免疫印跡：一個阻礙疫苗研發的難題是，預先接觸過金黃色葡萄球菌可能導致免疫系統產生“印記"，降低后續疫苗效果。而研究表明，PDHC疫苗在曾感染過該菌的小鼠中依然有效，這可能是由于PDHC屬于“次顯性抗原"，能繞開已有的免疫記憶。

實驗驗證：多模型證實有效

PDHC疫苗在多種動物感染模型中均表現出強效保護力：

•血流感染模型：接種疫苗后，小鼠在致死劑量金黃色葡萄球菌挑戰下的存活率達到80%-90%，而未接種小鼠在3天內全部死亡。

•腹膜炎模型：同樣，90% 的接種小鼠在挑戰后存活。

•皮膚感染模型：接種疫苗顯著減小了小鼠的皮膚膿腫面積和壞死程度。

•細菌清除：在亞致死劑量挑戰下，接種小鼠多個器官（血液、脾、腎、肺）的細菌載量顯著降低，其中肺部的細菌數量減少了66.4倍。

總之，PDHC作為一種新型抗原，通過激活γδ T細胞驅動的細胞免疫，克服了傳統疫苗的局限，在臨床前模型中展現了對耐藥菌株的有效防護和解決既往免疫印跡問題的潛力。

ClodronateLiposomes氯膦酸脂質體清除小鼠金黃色葡萄球菌感染模型巨噬細胞方案

巨噬細胞清除實驗：
為清除巨噬細胞，在金黃色葡萄球菌攻擊前2天，以每10克小鼠體重注射100 µL的劑量，通過靜脈注射給予小鼠Clodronate Liposomes氯膦酸脂質體（Liposoma,CP-005-005）懸液。對照組則給予同等劑量的對照脂質體。

巨噬細胞是機體抵御金黃色葡萄球菌的第一道防線，通過吞噬作用幫助阻止其侵入宿主組織。為探究巨噬細胞在PDHC誘導的保護性免疫中的作用，我們使用氯膦酸脂質體清除PDHC免疫后的野生型小鼠體內的巨噬細胞（圖2N）。結果發現，巨噬細胞清除后，PDHC免疫所提供的保護被消除，所有小鼠在細菌攻擊后7天內均死亡（圖2P及附錄圖S8）。這突顯了巨噬細胞在PDHC誘導的金黃色葡萄球菌清除過程中發揮作用。