摘要

跟腱、關節囊、皮膚等人體動態承載組織一旦發生撕裂或全層缺損，傷后持續的生理性應變——呼吸、關節屈伸、肌肉收縮——會反復撕扯新生肉芽組織，使愈合進程高度依賴敷料能否在動態力學環境中維持結構完整與界面穩定。傳統紗布和水膠體幾乎沒有彈性，聚氨酯薄膜粘附力不足且不具止血功能。超分子水凝膠依賴可逆非共價鍵賦予的應變自適應性進入研究視野，但其共性問題在于：氫鍵、配位鍵等非共價相互作用的鍵能比共價交聯弱數個數量級，剛度和韌性此消彼長。

針對以上問題，胡燕、蔡開勇、羅忠等人發表在ACS Nano（2024年，第18卷）上發表了題為“Mechanically Robust Hemostatic Hydrogel Membranes with Programmable Strain- Adaptive Microdomain Entanglement for Wound Treatment in Dynamic Tissues"的研究論文，該研究提出了一條不同于"強化單一交聯"的思路：將短鏈希夫堿動態網絡與長鏈水性聚氨酯通過酰腙鍵耦合成互穿網絡（IPN），使低應變時短鏈網絡維持結構、高應變時長鏈糾纏耗散能量；同時利用出血釋放的Ca2?、Mg2?、Fe3?等內源性多價金屬離子在傷口原位誘導結晶化增硬，使材料在血液環境中力學性能不降反升。本文從設計邏輯、力學行為、增硬機制與體內外修復效果四個維度對該工作進行系統分析。

1. 設計邏輯：為什么需要兩級能量耗散

理解這項工作的起點，是正視一個在超分子材料領域被反復討論但很少被解決的矛盾：賦予水凝膠優異動態適應性所需的分子特征——鏈段高自由度、弱交聯位點、快速交換動力學——恰與高力學強度所需的結構特征——鏈段剛硬化、密集交聯、結晶性——背道而馳。傳統策略是增加交聯密度，后果是柔韌性急劇下降；反過來優先保證柔韌性的做法又導致材料在手術夾持或組織運動時輕易撕裂。

胡燕等人的解決方案是讓不同尺度的動態相互作用各司其職。第一級是氧化纖維素（OC）與季銨化殼聚糖（QCS）之間的希夫堿（—CH=N—）反應，形成覆蓋整個體系的短鏈動態共價網絡。由于希夫堿鍵的締合-解離平衡速度較快，該網絡在低應變下能維持形狀完整性，在高應變下則通過可逆斷裂-重組耗散部分能量。但僅憑這一級交聯，PU/OC對照組在循環拉伸中很快出現大面裂紋——單靠動態共價鍵的反復斷裂重組無法在多次加載后保持網絡完整。第二級是長鏈水性聚氨酯（PU）的物理糾纏。作者以分子量2 kDa的聚碳酸酯二醇為軟段、異佛爾酮二異氰酸酯為硬段，在PU末端接上己二酸二酰肼（ADH），通過酰肼基與OC上殘留醛基之間的酰腙鍵將PU長鏈錨定在短鏈網絡中。由此形成的互穿網絡（IPN）中，長鏈糾纏充當了"柔性交聯點"——它們不像共價鍵那樣有固定位置，可在受力時沿鏈方向自由滑動，將外力分散到多條相鄰鏈上。

圖1  PU/OC/QCS互穿網絡水凝膠的組分設計與IPN動作機制

這個兩級設計的精妙之處在于其應變自適應性。低強度外力下，短鏈網絡的高能壘足以傳遞張力而無需拆解交聯點，材料保持高剛度；外力增大到超過希夫堿鍵的重組能壘后，長鏈糾纏開始滑移，在多鏈間分布式耗散能量，避免了應力集中導致的局部斷裂。這種"按需切換"的行為模式使水凝膠在不損失短鏈網絡剛性的前提下獲得了大幅提升的韌性，本質上是把"剛柔矛盾"轉化為了"剛柔接力"。

2. 力學性能：數據背后的設計驗證

2.1 拉伸——血液浸泡如何讓材料變強

PU/OC/QCS最引人注目的力學特征是全血浸泡后拉伸性能的系統性正向躍變：彈性模量86.1 MPa、拉伸模量22 MPa、斷裂強度22 MPa、韌性116 MJ/m3。通常生物材料在血液環境中會發生溶脹軟化，而該體系卻出現了反向的剛度增益。為解析這一現象的化學根源，作者用血液各組分（葡萄糖Glu、牛血清白蛋白BSA、Na?、Ca2?、Mg2?、Fe3?、富血小板血漿PRP、紅細胞RBC）逐一處理后測試拉伸性能，結果清楚顯示：只有多價金屬離子組引起了模量和強度的顯著提升——Ca2?處理后拉伸模量達51.7 MPa、Mg2?為24.4 MPa、Fe3?為17.2 MPa，而蛋白質和單糖組的力學響應與原始樣品幾乎無異。Fe3?處理組的韌性峰值高達359.3 MJ/m3，此為目前超分子水凝膠體系中的水平。

圖2  全血及不同血液組分處理后PU/OC/QCS的拉伸響應及文獻橫向對比

2.2 抗疲勞——為什么長鏈糾纏

人體動態組織上的敷料面臨的是數百萬次的亞臨界循環載荷，而非單次極限拉伸。作者在75%應變下進行10輪循環加載-卸載，以能量耗散效率（EDE）作為抗疲勞指標。PU/OC/QCS的單輪耗散能為1.17 MJ/m3，EDE約78.5%，10輪間衰減極小；而僅含短鏈交聯的PU/OC的EDE僅22.0%，且耗散能隨循環次數快速下降。SEM圖像提供了直觀的結構證據：PU/OC表面在少量循環后即布滿裂紋，PU/OC/QCS表面則保持光滑完整。這驗證了前文的設計邏輯——短鏈希夫堿網絡在反復加載中會發生不可逆的局部斷裂累積，而長鏈糾纏作為"犧牲鍵"通過滑移吸收能量后再恢復原狀，持續保護了網絡骨架。

圖3  循環拉伸下的能量耗散與表面微觀形貌演化

2.3 撕裂與粘附——粗糙度作為橋梁

全血處理后PU/OC/QCS的撕裂強度為367 kJ/m2，QCS的引入使材料表面均方根粗糙度（Ra）從75.74 nm提高到了179.69 nm——這個看似簡單的形貌變化實則同時服務了三個功能：更大的接觸面積增強了與組織的機械互鎖，凸起的微納結構為血液中血小板和凝血因子提供了富集位點，以及更高的摩擦系數防止了敷料在動態組織上的滑移。搭接剪切測試中自粘附強度109 kPa、對皮膚粘附16 kPa的表現，在濕態條件下已屬可靠。值得注意的是，這些粘附力并非來自化學偶聯劑或表面功能化處理，而是IPN中密集分布的—OH、—NH?、—CHO和酰肼等極性基團與組織表面形成的多重非共價相互作用的自然結果——這是該體系區別于依賴多巴胺或氰基丙烯酸酯等專用粘附模塊的一大特色。

圖4  撕裂強度、粘附強度及與文獻材料的綜合對比

3. 從現象到機制：多價金屬離子如何重建水凝膠的力學結構

血液處理后水凝膠力學性能的系統性增強提出了一個必須回答的問題：這些多價金屬離子在聚合物網絡中到底形成了什么結構？作者采用了SAXS/WAXS、POM、Raman、XRD、變溫FTIR和二維相關光譜（2DCOS）等多尺度表征手段來回答這一問題。

SAXS數據提供了第一層線索：拉伸狀態下PU/OC/QCS在赤道方向出現明顯的一致取向散射，而PU/OC的取向均勻性較差，說明QCS增強了各組分之間的動態耦合。POM圖像給出了更直觀的證據：全血處理后PU/OC/QCS呈現出高密度、大粒徑的球晶結構，而PU/OC中僅有少量小尺寸球晶，原始樣品則基本為光學各向同性。拉曼光譜中的Ca—O（320~360 cm?1）、Mg—O（440~470 cm?1）、Fe—N（230~250 cm?1）和Fe—O（750~770 cm?1）特征峰，以及XRD中CaCO?、MgO、Fe?O?的衍射信號，共同確立了一個清晰的因果關系：紅細胞破裂釋放的多價金屬離子→被希夫堿連接位點和極性基團捕獲→配位交聯→誘導結晶微域形成→宏觀力學性能增強。

圖5  SAXS取向分析、POM球晶觀察及拉曼/XRD結晶相鑒定 

變溫FTIR和2DCOS進一步揭示了氫鍵網絡在金屬離子介入后的重構過程。相比于原始樣品，全血處理的PU/OC/QCS在1800~1600 cm?1（C=O伸縮振動區）和3700~3000 cm?1（O—H/N—H伸縮振動區）均表現出更復雜的交叉峰模式，表明金屬離子不僅強化了原有的分子間氫鍵，還在原本不存在強相互作用的基團間建立了新的配位氫鍵連接。這種氫鍵重組與前述離子-晶體增強相并非各自獨立運作，而是協同疊加在同一套IPN骨架上——短鏈部分通過離子配位和結晶化獲得了額外剛性，長鏈糾纏的滑動自由度則保持不變，因此材料在增硬的同時仍然保留了高應變下的能量耗散能力。這一"增剛不損韌"的特性是該體系最核心的結構-性能關系。

圖6  變溫FTIR/2DCOS氫鍵網絡分析、AFM/SEM形貌及熱穩定性表征

4. 從體外到體內：止血與組織修復的完整性檢驗

4.1 止血——以血補血的閉環設計

止血性能是該水凝膠設計的邏輯終點之一。材料的超親水表面（初始接觸角45.4°，3 s后降至30.7°）和三維多孔結構能夠快速吸收傷口滲出液和血液中的自由水，一方面濃縮了局部的血小板和凝血因子，另一方面排除了組織-材料界面的水化層以防止敷料提前脫落。體外凝血實驗中空白組凝血時間740秒，PU/OC縮短至104秒，而PU/OC/QCS進一步壓縮到65秒：QCS的季銨陽離子對紅細胞和血小板的靜電吸附是其快速凝血的關鍵化學驅動力。50分鐘時BCI指數僅8.3%，表明絕大多數血液成分已被固定在凝膠基質中。在大鼠肝實質出血和股動脈出血兩種模型中，PU/OC/QCS組的出血量與出血時間均顯著低于對照組。值得特別強調的是，這個止血過程同時觸發了力學增強——血小板和紅細胞被捕獲、破裂、釋放金屬離子，離子配位交聯增強水凝膠本體——止血和增硬形成了一個正向反饋閉環，這是該體系在眾多止血材料中真正與眾不同的特征。

圖7  體外凝血動力學、BCI指數及大鼠肝臟/股動脈出血模型的止血評價

4.2 皮膚全層缺損——時序調控的愈合窗口

在SD大鼠背部10 mm全層皮膚缺損模型中，PU/OC/QCS組術后14天殘余傷口面積僅為1.9%，而空白組和商業3M Tegaderm組分別高出約15和14個百分點。但更值得關注的不是愈合速度快，而是α-SMA表達的時間窗口調控。術后4天時PU/OC/QCS組的α-SMA陽性面積高達40.4%，高于空白組約5.8個百分點，表明肌成纖維細胞的早期強力激活促進了傷口快速收縮和ECM分泌；然而到14天時該組α-SMA回落至36.1%，與空白組持平，避免了持續的肌成纖維細胞活躍所導致的過度纖維化和瘢痕增生。這種"早期推高-中期回落"的時序模式是理想傷口愈合的標志性特征，也解釋了該組為何在實現快速閉合的同時瘢痕較輕。CD31染色的血管新生在各時間點均優于其他組，QCS的正電荷對血管內皮細胞的趨化作用可能是關鍵的分子基礎。

圖8  大鼠全層皮膚傷口愈合進程、組織學及α-SMA/CD31免疫組化

4.3 跟腱斷裂——力學信號驅動的肌腱再生

跟腱修復是檢驗該水凝膠設計理念的最嚴苛場景。跟腱在人體肌腱中受力最大，斷裂后的傳統縫合修復面臨一個棘手的矛盾：縫合線提供了機械連接但會引起炎性腫脹和組織粘連，且無法阻止縫合早期肌腱斷端在微小應變下的間隙形成。PU/OC/QCS在術中被置于肌腱斷端之間，被重新連接的肌腱擠壓固定，其高粘附性確保了界面穩定。術后14天和28天，該組肌腱的拉伸強度不僅顯著優于縫合組和PU/OC組，更接近未損傷的正常對照組（PC組），這在肌腱修復研究中是罕見的高水平功能恢復。橫截面積和質量的測量結果——PU/OC/QCS組僅為縫合組的約60%和87%——排除了"粗壯但功能差"的假陽性可能。Masson染色定量顯示28天成熟膠原含量達90.4%，與PC組接近，較縫合組高出約29%。肌腱特異性轉錄因子SCX（scleraxis）和膜蛋白TNMD（tenomodulin）的高表達從分子水平證實了肌腱細胞系的正常分化。這些結果共同指向一個推論：PU/OC/QCS不只是惰性的物理屏障，其應變自適應的力學響應為肌腱細胞提供了與正常肌腱相近的力學信號環境，從而主動引導了肌腱的再生編程。

圖9  大鼠跟腱損傷模型的力學恢復、組織學及肌腱特異性標志物表達

5. 總結與展望

胡燕等人的這項工作為超分子水凝膠的設計提供了一個可遷移的范式：不試圖用同一種相互作用解決所有力學需求，而是讓短程動態共價鍵和長程物理糾纏在各自的應變區間內獨立高效運作，再通過血液中內源性金屬離子的原位結晶化疊加第三級增強。這個三級體系——希夫堿骨架→PU糾纏耗散→離子-晶體補強——在邏輯上自洽，在實驗上被多尺度表征所驗證，并在兩種具有不同力學需求的動物模型中展現了優異的功能修復效果。

展望未來，三個方向值得深入。第一，材料在更長周期（6~12個月）內的降解-再生匹配行為仍需在更大動物模型（如兔或豬）中系統評估，尤其是肌腱修復場景中水凝膠降解速率與新生膠原沉積速率的動態平衡。第二，將生長因子緩釋、外泌體或siRNA負載等生物活性功能整合進該IPN平臺，有望實現從"被動力學適配"到"主動生化調控"的升級。第三，"應變自適應微域糾纏"這一設計理念是否可以推廣到其他動態鍵體系（如二硫鍵、主客體作用、金屬-有機配位籠）及其他軟組織修復場景（心肌補片、硬腦膜、半月板），這將決定該范式的普適性邊界。在轉化層面，該水凝膠的所有前驅體——纖維素、殼聚糖、聚氨酯——均已有成熟的工業化供應渠道，QCS的季銨化改性工藝也相對簡單，這意味著該體系從實驗室走向臨床的產業化門檻并不高，其真正的挑戰在于中試放大時的批次一致性以及長期植入的安全性數據積累。