在全球公共衛生挑戰面前，高效、可規模化的藥物合成工藝是藥物可及性的核心保障。MK7845 作為一款用于新冠治療的在研小分子藥物，其工業化合成曾卡在關鍵中間體 ——1,3酮酯的制備環節。傳統間歇反應面臨選擇性差、中間體不穩定、雜質難控制等瓶頸，而默克團隊通過連續流化學與反應體系精準優化，成功打通這條高難度合成路徑，實現公斤級穩定生產。

一、合成痛點：為什么這條克萊森縮合這么難？

MK7845 的逆合成分析顯示，關鍵手性胺中間體需由 β酮酯出發制備，而該酮酯理想的合成路徑是交叉克萊森縮合。但這條路線存在三大天然障礙：

1. 目標產物無可烯醇化質子，無法形成穩定烯醇鹽，逆反應易發生；

2. 親電酯自身易烯醇化，產生自縮合、錯向縮合等多種副產物；

3. 反應中間體極不穩定，低溫下仍易分解，間歇批次難以精準控時控溫。

初期間歇反應收率僅 60%，副產物復雜，產物為油狀物無法結晶純化，直接限制后續步驟。

二、破局第一步：親電體與堿的雙重優化

1. 親電體升級：從普通酯到酰基咪唑

團隊篩選四類親電體，發現酰基咪唑活性與選擇性好，相比乙酯收率提升約 10%，顯著抑制副反應，成為理想耦合伙伴。

2. 強堿替換：用 LiTMP 替代 LDA

傳統非親核堿 LDA 會與底物加成生成二異丙基酰胺雜質，而大位阻強堿LiTMP（2,2,6,6四甲基哌啶鋰） 避免此類雜質，收率進一步提升至 85%，且無位阻相關副產物。

溶劑與當量優化顯示：THF 為合適溶劑，底物與堿用量降至 2.0 當量仍保持高收率，大幅降低成本。

三、關鍵跨越：從間歇反應到連續流技術

中間體與 LiTMP 溶液的不穩定性，讓間歇工藝難以工業化。連續流的瞬時混合、精準控溫、即產即用特性，解決這一難題。

1. 兩步流：先穩收率，再控質量

先在流場中生成烯醇鹽，立即與酰基咪唑反應，收率達95%，遠優于間歇，且無雜質生成；降低底物與堿當量至 2.0 當量，收率仍保持 90% 以上。

2. 三步串聯流：全流程一體化，告別低溫儲存

針對 LiTMP 室溫易分解、低溫易析出堵塞管道的問題，團隊設計三段式連續流反應器：

1. −10℃快速生成 LiTMP（停留 1 min）

2. −30℃瞬時形成烯醇鹽（停留 8.9 s）

3. 20℃完成克萊森縮合（停留 1 min）

全程無需低溫儲存中間體，溫度精準切換，副產物抑制，收率穩定93%–97%。

四、配套工藝：酰基咪唑的無痕制備

酰基咪唑由二氟羧酸與 CDI 反應生成，副產物咪唑會毒化后續反應。團隊創新采用無水甲磺酸沉淀法：

· 甲磺酸與咪唑形成不溶于 THF 的咪唑鎓鹽，過濾即可去除；

· 無需水洗、無溶劑切換，直接得到純品溶液，收率 98%；

· 公斤級生產殘留咪唑 < 2%，不影響主反應。

五、工業化驗證：公斤級穩定生產

整套工藝完成4.0 kg 級酰基咪唑制備+2.3 kg 級酮酯連續流合成：

· 連續流單元產能0.5 kg/h，僅用 4.5 小時完成生產；

· 全程壓力驅動流、在線過濾、快速沖洗設計，杜絕堵塞與安全風險；

· 總收率 93%，產物溶液可直接投用下游，得到高質量結晶中間體。

六、技術總結與價值

這項工作為藥物合成工業化提供三大啟示：

1. 高難度交叉縮合可通過 “活化親電體 + 大位阻強堿” 實現高選擇性；

2. 不穩定中間體用連續流 “即產即用”，解決穩定性難題；

3. 三段式串聯流實現多步反應一體化，縮短工時、降低能耗、提升安全性。

在抗病毒藥物等急需藥品的工業化開發中，連續流化學正從 “實驗室技術” 變為規模化生產的核心工具，以更綠色、高效、穩定的方式，支撐全球公共衛生需求。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國內專注連續化工領域的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學技術研發與裝備制造，提供從實驗室小試到工業化量產的解決方案。圍繞連續流技術打造系列裝備，涵蓋連續化學平行篩選裝置、微通道反應器、連續光催化反應儀等，配套高壓泵、在線檢測設備及定制化光催化劑，可實現反應、結晶、過濾等單元一體化銜接。依托微反應器精準控溫、高效傳質優勢，解決傳統批次生產效率低、副反應多等問題，已實現維生素 D 中間體、地屈孕酮關鍵中間體等產品的連續流合成，落地規模化連續加氫反應工業化系統。