在制藥行業，連續制造正成為重塑供應鏈、提升生產效率的核心方向。針對長期位列 FDA 藥品短缺清單的哮喘急救藥物 —— 硫酸沙丁胺醇，科研團隊完成一項重要突破：將傳統間歇式SN2 胺化反應升級為連續流工藝，搭配在線核磁實時監測，為端到端先進制藥系統集成與放大提供可靠方案。

一、行業痛點：傳統間歇生產的局限

硫酸沙丁胺醇作為常用短效支氣管擴張劑，臨床需求穩定，但傳統生產依賴間歇工藝，存在明顯短板：

· 多釜分段操作，物料轉移、清洗步驟繁瑣，生產周期長

· 中間體穩定性有限，副產物不易控制，收率提升空間受限

· 供應鏈依賴海外，本土 API 產能占比偏低，易出現供應波動

為應對這一問題，連續流制造憑借流程緊湊、 waste 少、成本可控、便于在線監控等優勢，成為 API 生產升級的優選路徑。

二、從間歇到連續：工藝優化核心突破

研究先通過間歇實驗完成條件篩選，明確溫度、濃度、溶劑對反應的影響，再轉向連續流反應器開發，實現三大關鍵優化。

1. 溶劑優選：異丙醇（IPA）表現更優

對比甲醇與異丙醇：

· 異丙醇中主反應速率更快，副產物（二聚體）生成更慢

· 反應放熱更低，熱管理更溫和

· 原料溶解性與反應選擇性平衡更好，適合連續化運行

2. 連續流條件：高轉化、高收率

在管式連續流反應器中，優化得到穩定工藝條件：

· 溶劑：異丙醇

· 溫度：60 ℃

· 停留時間：40 min

· 原料濃度：50 mg/mL

· 結果：溶液收率99.3±4.6%，原料轉化率99.0±0.8%，純化后分離收率優于傳統間歇工藝

3. 副產物控制：連續流自帶優勢

管式反應器內為層流狀態，徑向擴散受限，能減少原料與中間體過度接觸，顯著降低二聚體等低聚副產物生成，提升產品純度。

三、在線監測：1H NMR 成為可靠過程分析工具

為實現連續化過程的實時監控，團隊將 ** 質子核磁共振（1H NMR）** 作為在線過程分析技術（PAT）：

· 完成原料、叔丁胺、中間體特征峰標定與定量校準

· 檢測限約 1.0 mg/mL，線性范圍覆蓋實際生產濃度

· 在線數據與離線 HPLC 結果一致性良好，可實時反饋反應組成

· 無需復雜前處理，秒級采集，適配連續流動態監控需求

四、模型支撐：精準設計與放大

基于間歇動力學數據，建立層流與活塞流模型，模擬物料在反應器內的轉化行為。結果顯示：

· 連續流狀態下，反應呈現準一級動力學特征

· 準一級活塞流模型與實驗數據匹配度高，誤差小

· 模型可預測不同溫度、流速、停留時間下的收率，支撐反應器設計與工業化放大

五、應用價值：賦能端到端先進制造系統

這套連續流胺化單元，可直接集成到硫酸沙丁胺醇端到端連續制造平臺，實現從原料到 API 的連貫生產：

· 銜接胺化、蒸餾、催化反應、成鹽、純化、干燥等單元

· 符合 cGMP 規范，便于質量追溯與過程控制

· 助力提升本土 API 產能，穩定供應，緩解藥品短缺

六、總結

本次研究將硫酸沙丁胺醇關鍵中間體的間歇胺化反應成功轉化為高效、穩定、可放大的連續流工藝，搭配在線核磁監控，兼顧收率、純度與生產可控性。

這一成果不僅是單步反應的技術升級，更為急救藥品連續化生產提供可復制的思路，用先進制造技術筑牢藥品供應保障防線。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國內專注連續化工領域的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學技術研發與裝備制造，提供從實驗室小試到工業化量產的解決方案。圍繞連續流技術打造系列裝備，涵蓋連續化學平行篩選裝置、微通道反應器、連續光催化反應儀等，配套高壓泵、在線檢測設備及定制化光催化劑，可實現反應、結晶、過濾等單元一體化銜接。依托微反應器精準控溫、高效傳質優勢，解決傳統批次生產效率低、副反應多等問題，已實現維生素 D 中間體、地屈孕酮關鍵中間體等產品的連續流合成，落地規?；B續加氫反應工業化系統。