在精細化工、農藥中間體合成領域，間歇反應釜長期存在選擇性差、多步工藝無法串聯、不相容反應難銜接三大致命痛點。很多經典有機反應，在釜式體系里副產物占主導、轉化效率低迷，即便反復優化催化劑與條件，也難以突破工藝天花板。

2026年東京大學團隊發表重磅研究（DOI：10.1021/jacsau.5c01462），以農用殺菌劑四康唑全流程合成為案例，完整證明：連續流不止是設備升級，更能改變反應機理，實現間歇釜達不到的選擇性與一體化生產，為復雜精細化學品綠色量產提供全新范式。

連續流全合成路

一、釜式工藝死局：傳統路線三大難以解決的硬傷

①四康唑是全球主流三唑類殺菌劑，核心骨架依賴羥醛縮合、氮雜邁克爾加成、酯還原三步反應，傳統間歇工藝處處受限：

②關鍵縮合反應選擇性失控 芳基乙酸酯與甲醛脫水羥醛縮合，釜內靜態環境下，中間體極易被水淬滅，β- 羥基酯副產物占比最高達 68%，目標丙烯酸酯產物僅 30% 以內；延長反應時間、升溫、添加脫水劑均無法逆轉選擇性，長期是行業卡脖子難題。

③催化劑易皂化失活，無法長時間穩定運行 商用強堿陰離子樹脂催化劑會持續催化酯水解，底物大量吸附在樹脂內部流失，單次反應只能運行數小時，催化劑頻繁更換，生產成本居高不下。

④三步反應條件互斥，無法一體化生產 前兩步縮合、加成體系含水，第三步 LiBH?酯還原對水分極度敏感；間歇工藝必須分步合成、中間體萃取提純、干燥除水，多批次中轉，工序冗長、損耗大、產能低，總收率不足 50%。

二、連續流解法：從機理到設備破局

該研究采用填充床多相催化連續流系統，搭配自研季銨堿樹脂催化劑、在線 200MHz 核磁實時監測、膜式液液萃取除水模塊，一一攻克釜式固有短板，核心突破分為三層：

1. 流動誘導全新反應路徑，反轉產物選擇性

填充床密閉微環境大幅降低局部水活度，同時催化劑在流道內形成超高局部濃度，加速中間體互變平衡，開辟不經過副產物 β- 羥基酯的直接消除 E1cB 通路。 動力學數據直觀印證：連續流體系中間體轉化速率常數是間歇釜的4 個數量級；僅 5 分鐘停留時間，目標丙烯酸酯就成為主產物，穩態運行下目標物與副產物比例穩定 98:2，解決選擇性難題。

對比

2. 分子結構優化固體堿催化劑，杜絕皂化失活

團隊理性設計帶羥基側鏈的二甲羥乙基季銨樹脂（IRA-910 商用樹脂可直接替代），通過分子內氫鍵調控氫氧根親核性，抑制酯水解副反應；底物回收率從傳統樹脂 33% 提升至 99%，整套設備可連續穩定運行超 40 小時，催化活性無明顯衰減，大幅降低催化劑消耗。

性對比

3. 在線膜分離模塊打通 “水相 - 無水” 互斥工序

創新集成連續液液萃取 + 疏水膜分離器，含水上游反應液與甲苯在線分段混合，目標中間體原位轉入有機相、水分分離，無需離線分液、干燥操作；含水縮合、三氮唑加成、硼氫化物還原三步實現無中斷串聯一體化連續生產。整套裝置

三、工藝落地成果：效率、收率、穩定性全面躍升

整套三步驟連續流生產線穩定運行數十小時，工業化潛力拉滿：

①單步羥醛縮合收率最高 96%，氮雜邁克爾加成單步收率 90%；

②從起始原料到四康唑前體總收率 69%–74%，遠超間歇分段工藝；

③全程在線核磁實時監控反應狀態，無需離線取樣檢測，自動化程度高；

④連續穩態生產，批次間無差異，規避間歇釜放大傳熱傳質不均的放大效應。

這項工作最核心的啟示：很多反應不是 “條件不行”，而是靜態釜式體系本身限制了反應路徑；連續流動帶來的獨特微環境、精準停留時間控制、模塊化在線后處理，是突破傳統合成天花板的核心鑰匙，適用于農藥、醫藥、精細化學品全品類工藝升級。

四、企業實力賦能｜布瑞利斯，讓化工生產更連續

浙江布瑞利斯科技是國內專注連續化工的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學裝備研發與制造，提供從實驗室小試、工藝篩選到中試放大、工業化量產的全鏈條連續流解決方案。 公司自主研發微通道反應器、連續光催化反應儀、連續化學篩選裝置等核心裝備，配套高壓泵、在線檢測與定制光催化劑，可實現反應、結晶、過濾一體化連續運行。憑借成熟工程化能力，已成功落地維生素 D 中間體、地屈孕酮關鍵中間體連續流合成，打通研發到量產全閉環。 布瑞利斯助力精細化工、醫藥中間體、光催化合成、低碳資源化轉化等行業，完成從傳統間歇生產向智能化、連續化、綠色化生產的全面升級，為行業提供穩定、高效、安全、低成本的連續流整體解決方案。