阿爾茨海默病是一種嚴重的神經退行性疾病，其核心病理特征是 β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積 和 tau 蛋白異常磷酸化，最終導致認知能力下降和記憶障礙。傳統觀點認為阿爾茨海默病（AD）主要與大腦內部病變有關。然而，越來越多的證據表明，外部環境因素，特別是空氣污染，在引發和加速疾病進程中扮演重要角色。一個關鍵機制是：吸入的污染顆粒通過嗅覺神經直接進入大腦，繞過了血腦屏障。這不僅會導致嗅覺系統的局部炎癥和病變（引起早期嗅覺失靈），還會引發更廣泛的腦部炎癥和蛋白質聚集，最終促成阿爾茨海默病的典型特征。

那么，如何在實驗室中科學模擬這種復雜的“氣溶膠—嗅覺上皮—中樞神經"的暴露與反應過程？傳統的細胞培養方法難以再現真實的人體呼吸道與嗅覺界面，這時，氣液界面（Air-Liquid Interface, ALI）細胞暴露系統應運而生。

本文通過對對一篇《The role of air pollution and olfactory dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer’s disease》文章的介紹，了解污染物如何通過嗅黏膜進入嗅球，繞過血腦屏障，直接誘導神經炎癥和氧化應激，從而加速 Aβ 與 tau 的異常積累。從而了解在實驗室中再現真實的吸入暴露環境，研究如何開展空氣污染與 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）關系的研究。

1. 引言

空氣污染已成為緊迫的全球健康問題，每年估計導致約 700 萬例過早死亡 [1,2]。除了對呼吸系統和心血管系統的影響外，越來越多的研究提示空氣污染可能與神經系統疾病的發展有關，包括阿爾茨海默病（AD）[3]。

AD 是一種進行性的神經退行性疾病，其臨床特征包括認知功能下降、記憶喪失，并最終導致死亡 [4]。雖然 AD 的確切病因尚未明確，但 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和 tau 蛋白等神經毒性蛋白的積累已被廣泛認為是其核心發病機制 [4]。新興證據表明，空氣污染的暴露可能加劇這些蛋白在大腦中的堆積，加速 AD 的發生與發展 [5]。

其中一個潛在途徑是通過嗅覺系統進入大腦。嗅覺系統在人體中特點，它不僅負責氣味信號的傳導，還直接連接外界環境與大腦，因此成為環境毒素進入神經系統的薄弱點 [6]。空氣污染的主要成分——可吸入顆粒物（PM）可經鼻腔吸入，并通過嗅黏膜進入大腦，從而繞過血腦屏障（BBB）這一關鍵防御機制。一旦污染物進入大腦，它們會累積并造成損傷，引發神經炎癥與氧化應激 [7]。

研究表明，嗅覺系統可能是 AD 中最早受到影響的腦區之一。嗅覺功能障礙常常早于認知下降等典型癥狀 [8]。這與污染物可能通過嗅覺通路進入大腦并啟動 AD 病理過程的假說高度一致。例如，顆粒物及其伴隨的毒素可能在嗅覺結構中引發炎癥，并沿著神經通路向其他大腦區域擴散，逐漸促進 Aβ 與 tau 蛋白的累積。這一機制也得到流行病學研究的支持：長期生活在高污染城市中的人群，其大腦中發現更多的 Aβ 與 tau 沉積 [3]。

研究這一關聯需要合適的實驗模型。動物模型（如暴露于污染顆粒的小鼠）已被用于模擬空氣污染與神經退行性改變之間的關系。此外，體外人類腦類器官模型也為揭示污染物對神經細胞的分子與細胞作用提供了平臺。這些模型使我們能夠更深入理解污染物如何直接或間接影響蛋白聚集過程。

因此，空氣污染、嗅覺功能障礙與 AD 的潛在聯系亟需進一步研究。這不僅有助于明確不同污染物的作用機制，還可推動預防措施的制定，尤其是在高風險城市環境中。

2. 嗅覺系統概述

嗅覺系統負責氣味的識別與處理，是人類感知環境的重要組成部分。它由嗅黏膜、嗅球以及嗅覺皮層等結構組成 [9]。

圖1：污染物通過嗅黏膜進入大腦的細胞內與細胞外途徑。污染物可滯留在嗅上皮纖毛層，并通過嗅覺感受神經元（OSN）的軸突進入嗅球，進而擴散至與 AD 常受累的高級認知區域。

嗅球內主要細胞類型包括：

• 顆粒細胞：調節與細化嗅覺信號；

• 梨狀細胞：主要投射神經元，將信號傳遞至嗅覺皮層；

• 球周細胞：中間神經元，輔助氣味分辨與對比增強；

• 神經干細胞：來自腦室下區，持續補充嗅球神經元；

• 星形膠質細胞：提供結構與代謝支持，并維持外環境穩態。

嗅覺黏膜位于鼻腔頂部，含有嗅覺感受神經元（ORNs），可將氣味分子轉化為電信號并經軸突傳入嗅球 [11]。在嗅球內，信號進一步被球周細胞與顆粒細胞修飾后，由梨狀細胞傳向嗅覺皮層及更高腦區（如海馬和杏仁核）[12,13]。

嗅覺系統的獨特之處在于，它直接暴露于外界空氣，因此容易受到空氣污染物的損害。污染物可穿透嗅黏膜，引起炎癥與氧化應激，損傷嗅覺感受神經元并導致嗅覺功能下降 [16,17]。此外，污染物可通過嗅覺通路繞過 BBB 進入大腦關鍵區域（如海馬），從而加速神經退行性疾病的發展 [18,19]。

3. 空氣污染的組成

空氣污染是由顆粒物（PM）、氣態污染物與生物成分組成的復雜混合物，來源廣泛，包括交通、工業、農業、居民取暖以及自然事件（如野火、火山爆發和沙塵暴）[20,21]。

• 顆粒物分類：

o   PM10（粗顆粒，2.5–10 μm）：沉積在上呼吸道，來源包括道路揚塵、花粉等；

o   PM2.5（細顆粒，<2.5 μm）：可進入肺泡并進入血液循環，主要來源于燃燒過程（如機動車尾氣、工業排放）；

o   超細顆粒（UFP，<0.1 μm）：可穿越 BBB 并進入細胞，對健康影響最為嚴重 [20,23]。

• 氣態污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等，常與顆粒物相互作用形成二次污染物 [22,24]。

• 生物污染物：花粉、孢子和內毒素，可加重過敏與炎癥反應 [20]。

污染物進入體內后可產生 活性氧（ROS），引起氧化應激、DNA 損傷與慢性炎癥，從而與哮喘、慢阻肺、心血管疾病及 AD 等神經退行性疾病相關 [23,26]。

4. 阿爾茨海默病與空氣污染

越來越多的證據表明，空氣污染可能在 AD、帕金森病和肌weisuo側索硬化癥等神經退行性疾病的發生與發展中發揮作用 [3,5,34]。

例如：

• 美國的大規模前瞻性隊列研究發現，長期暴露于      PM2.5 與認知衰退加速和 AD 風險升高相關      [36]；

• 瑞典的研究顯示，交通相關空氣污染與 AD 及血管性癡呆風險顯著相關 [37]。

機制：空氣污染通過神經炎癥、氧化應激、BBB 功能障礙等多途徑促進 AD 病理 [38]。PM2.5 暴露會激活小膠質細胞和星形膠質細胞，導致炎癥因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6）釋放和 ROS 生成，進而加速 Aβ 聚集和 tau 高磷酸化 [39–41]。污染物還會削弱 BBB，或直接通過嗅覺通路繞過 BBB，進入嗅球和海馬等腦區，加重神經損傷 [19]。

5. 當前研究模型

5.1 動物模型

小鼠暴露于空氣污染顆粒后表現出：

• 嗅球與皮層 Aβ 沉積增加；

• 嗅球與海馬神經炎癥和氧化應激顯著增強      [66,67]；

• 柴油廢氣顆粒可誘導 tau 蛋白異常磷酸化與膠質增生 [18]。

這些結果提示空氣污染對嗅覺系統和海馬均有嚴重損害，加速 AD 病理。

5.2 人體研究

• 墨西哥城研究：兒童暴露于高 PM2.5 環境下嗅覺功能明顯下降      [65]；

• 中國臺灣研究：老年人長期暴露于高 PM2.5 水平與嗅覺功能下降相關 [38]；

• 干預研究：北京實施空氣污染控制政策后，居民嗅覺功能顯著改善 [68]；倫敦減少交通污染后，兒童嗅覺功能亦有提升 [69]。

機制假說：空氣污染引起嗅上皮炎癥與氧化應激，損傷嗅覺神經元；同時污染物可導致大腦 β-淀粉樣蛋白沉積與神經炎癥，促進 AD 發展 [7]。

5.3 體外模型

體外模型（in vitro）為研究空氣污染如何影響嗅覺系統及 AD 發病機制提供了獨特的機會，因為它們允許在嚴格控制的條件下對細胞反應進行直接觀察。

近年來，類器官模型（organoids） 與 氣液界面培養（ALI）系統 在神經毒理學研究中受到越來越多的關注。這些模型能更好地模擬人體組織的三維結構和復雜的細胞相互作用。

• 人源嗅覺細胞培養：已被用于研究污染物對嗅上皮細胞的直接毒性作用，包括細胞活力下降、ROS 生成增加及炎癥因子上調 [70]。

• 氣液界面模型：能夠暴露細胞于氣態污染物或顆粒物懸浮氣溶膠，從而更真實地再現吸入暴露環境。這類系統已在柴油廢氣、香煙煙氣、野火煙霧等研究中被應用 （德伯科技Databiosci可提供高精度氣液界面細胞暴露系統和模擬環境污染物的各種氣溶膠發生器，如全自動香煙煙氣發生器CSR300,揮發性有機物VOCs氣溶膠發生器EVG60，粉塵顆粒物氣溶膠發生器DG208等）。

• 腦類器官：源自人多能干細胞（iPSCs）的腦類器官已顯示，在暴露于顆粒物后，會出現 Aβ 積累、突觸損傷以及神經炎癥的特征 [73]。這些發現進一步支持空氣污染與 AD 病理之間的潛在聯系。

  
  

這些模型不僅有助于闡明機制，還能作為污染物毒性檢測與藥物篩選的重要工具。

6. 潛在機制

空氣污染可能通過多種相互交織的機制，促進 AD 的發生與進展。

6.1 氧化應激與炎癥

空氣污染物可產生大量活性氧（ROS），引發 氧化應激，導致 DNA、蛋白質和脂質損傷 [74]。ROS 同時激活小膠質細胞和星形膠質細胞，產生促炎細胞因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α），加劇神經炎癥 [75]。這種炎癥環境會促進 Aβ 沉積與 tau 蛋白異常磷酸化 [76]。

6.2 血腦屏障（BBB）破壞

空氣污染中的顆粒物與金屬元素可損害 BBB，增加其通透性，使毒素和外源性顆粒進入大腦 [77]。BBB 功能障礙進一步導致腦內炎癥和毒性物質堆積，損傷神經元。

6.3 嗅覺通路直接暴露

嗅覺系統是空氣污染進入中樞神經系統的重要通道。污染物可沉積于嗅上皮并通過嗅覺感受神經元直接進入嗅球 [78]。這一“旁路機制"繞過 BBB，使毒素更快、更直接地抵達 AD 常受累的腦區，如海馬和皮層。

6.4 蛋白質聚集

污染物通過誘導氧化應激和炎癥反應，可能直接促進 Aβ 與 tau 蛋白的聚集與沉積 [79]。動物與體外研究均顯示，空氣污染暴露與 Aβ 沉積增加及 tau 高磷酸化密切相關 [41,67]。

7. 公共衛生意義

空氣污染、嗅覺功能障礙與 AD 的潛在聯系具有重要的公共衛生意義。

• 疾病負擔：AD 已成為全球老齡化社會的重大負擔，如果空氣污染確實能加速 AD 發生，那么減少污染暴露將成為一種有效的預防策略。

• 嗅覺篩查：嗅覺功能下降可能成為早期 AD 的預警信號，因此在高污染地區開展嗅覺檢測，可能有助于早期識別風險人群 [80]。

• 政策干預：已有研究表明，改善空氣質量可顯著提高人群的嗅覺功能 [68,69]。因此，嚴格的空氣污染防控政策（如減少交通排放、推廣清潔能源）不僅能改善呼吸系統健康，也可能延緩 AD 的發生。

8. 未來研究方向

未來研究需要解決以下幾個問題：

1. 因果關系驗證：目前大多為相關性研究，仍需縱向人群隊列和大規模流行病學數據來驗證空氣污染與 AD 之間的因果關系。

2. 污染物成分分析：空氣污染是復雜混合物，不同成分（PM2.5、臭氧、金屬離子等）對 AD 的影響可能存在差異，亟需系統解析。

3. 模型優化：發展更接近人類生理狀態的體外和動物模型，如人源腦類器官與氣液界面暴露系統（如德國CULTEX氣液界面細胞暴露系統RFS compact，天津德伯科技有限公司高精度氣液界面細胞暴露系統ACP6/ACP16），能更好地模擬真實暴露環境。

4. 早期干預策略：探索是否通過減少污染暴露或藥物干預（抗氧化劑、抗炎藥物）能夠延緩或阻止 AD 的進展。

9. 結論

空氣污染已成為全球健康的重大挑戰，越來越多的證據表明其與神經退行性疾病，特別是阿爾茨海默病（AD）之間存在重要聯系。嗅覺系統可能是污染物進入大腦并啟動病理過程的關鍵門戶，而嗅覺功能障礙也可能是 AD 的早期表現之一。

空氣污染通過 氧化應激、神經炎癥、BBB 損傷及蛋白聚集 等機制，加速 AD 的發生與發展。動物研究、人體觀察與體外實驗均為這一假說提供了有力支持。

在公共衛生層面，減少空氣污染暴露不僅有助于呼吸和心血管健康，也可能成為預防或延緩 AD 的重要手段。未來需要更多研究來確認空氣污染與 AD 之間的因果關系，并探索潛在的干預策略。

氣液界面細胞暴露系統在阿爾茨海默病病例機制研究中的創新應用對新的視角和方法研究阿爾茨海默病（AD）具有重要意義。