近年來，隨著慢性呼吸系統疾病（如哮喘、COPD）以及肺部感染（如結核病、囊性纖維化）治療需求的不斷增加，干粉吸入劑的研發進入了一個全新的階段。傳統的單一成分吸入劑已難以滿足復雜疾病的治療需求，多活性藥物成分共遞送成為行業關注的焦點。

然而，將兩種或更多藥物有效、穩定地共遞送至肺部，同時確保其在體內的協同作用、穩定性和安全性，面臨著巨大的制劑學挑戰。本綜述系統梳理了當前干粉吸入劑共遞送的最新創新技術，并深入探討了支撐這些制劑評價的先進體外測試體系，為吸入制劑開發者提供了一份詳盡的“技術路線圖"。

1.1 臨床需求驅動

在COPD和哮喘的治療中，聯合使用支氣管擴張劑和糖皮質激素已成為標準方案。多項研究表明，將多種活性藥物成分整合到同一個吸入裝置中，可以顯著提高患者的用藥依從性，降低醫療成本，并達到更好的疾病控制效果。

1.2 技術挑戰

實現共遞送并非易事。不同藥物的理化性質（如溶解度、粒徑、穩定性）往往存在差異，如何在單一制劑中實現均勻混合、避免藥物間相互作用、并確保理想的空氣動力學粒徑（1-5 μm），是制劑科學家面臨的核心難題。

二、五大創新共制劑技術解析

綜述詳細介紹了當前非上市干粉吸入劑研發中的五大前沿技術，各有優劣，適用于不同的藥物組合與治療場景。

1. 共無定形體系

• 原理：將兩種或多種藥物通過噴霧干燥等技術，形成一個均一的無定形單相體系。

• 優勢：顯著提高難溶性藥物的溶解度與溶出速率；實現藥物分子級別的混合；改善顆粒的空氣動力學性能。

• 應用案例：左氧氟沙星與4-氨基水楊酸共無定形體系，微細顆粒分數顯著提升；利福平-莫西沙星共無定形體系用于結核病治療。

2. 共晶體

• 原理：兩種或多種分子通過氫鍵等非共價鍵結合，在同一晶格中形成新的結晶固體。

• 優勢：兼具晶體的穩定性與改善的溶解度；可以調控藥物的釋放行為。

• 應用案例：瑞德西韋-水楊酸共晶體用于COVID治療，釋放分數提高15.4倍；法匹拉韋-茶堿共晶體實現79.3%的微細顆粒分數。

3. 核-殼顆粒

• 原理：采用三流體噴嘴噴霧干燥技術，將一種藥物包裹在內核，另一種藥物分布在殼層。

• 優勢：實現藥物的空間分離，避免相互作用；可調控藥物的序貫釋放；實現“多靶點"或“多階段"治療。

• 應用案例：氯法齊明為殼、為核的微粒，顯著延長了在肺部的滯留時間。

4. 共噴霧干燥顆粒

• 原理：將兩種藥物的溶液混合后直接噴霧干燥，或采用雙噴嘴/三噴嘴技術分別噴霧。

• 優勢：工藝相對簡單，易于放大；可以靈活調整藥物比例。

• 應用案例：粘菌素與妥布霉素共噴霧干燥，霧化性能優于單一藥物。

5. 納米顆粒系統

• 原理：將藥物包封于脂質體、聚合物納米粒等載體中，再進一步加工成可吸入的微米級聚集體。

• 優勢：實現靶向遞送（如巨噬細胞靶向）、控制釋放、克服生物屏障。

• 應用案例：共負載阿法替尼和紫杉醇的PLGA多孔微球，用于克服肺癌耐藥性；乳鐵蛋白-硫酸軟骨素納米復合物用于肺癌聯合化療。

文獻作者對不同技術進行了多維度比較，指出了它們在實際應用中的取舍：

• 共無定形與共晶體：在改善溶解性和物理穩定性方面優勢突出，但存在劑量靈活性受限的問題。共處理體系中的藥物化學計量比是固定的，往往無法靈活調整，難以匹配臨床治療中的個體化需求。

• 核-殼顆粒與納米系統：功能*，可實現靶向和控釋，但生產工藝復雜，放大生產困難，且從監管角度看，審評路徑尚不明確，開發成本高。

• 共噴霧干燥：工藝相對簡單，但在實現藥物均勻分布方面存在挑戰。

四、支撐創新的評價體系：體外暴露系統與細胞模型

制劑開發的成功不僅取決于顆粒本身，更依賴于能否在實驗室中科學、準確地評價其安全性和有效性。本綜述用較大篇幅強調了“先進體外評價體系"的重要性。

4.1 為何需要氣液界面暴露系統？

傳統的“浸沒式"細胞實驗無法真實模擬藥物顆粒在肺部的沉積和溶解過程。氣液界面培養技術允許細胞在頂面直接接觸空氣或氣溶膠，模擬人體肺泡的真實環境，是評價吸入制劑的工具。

4.2 主流的氣溶膠暴露設備

文獻明確指出，目前主流的體外暴露研究主要圍繞以下幾個品牌展開：

4.3 多樣化的細胞模型

為了全面評估藥物安全性，研究者采用了從簡單到復雜的多種細胞模型：

• 細胞系：A549、Calu-3、16HBE，用于高通量篩選和基礎毒性評估。

• 復雜模型：如MucilAir™ 等商業化3D重建組織，含有纖毛和黏液，更接近人體氣道上皮；肺芯片則通過微流控技術模擬呼吸運動和血流灌注；精密切割肺切片保留了完整的肺組織結構。

五、總結與展望

這篇綜述清晰地描繪了干粉吸入劑共遞送領域從“藥物組合"到“顆粒工程"，再到“精準評價"的全景圖。

1. 制劑技術百花齊放：共無定形、共晶體、核-殼結構等技術為攻克難溶性藥物、實現聯合治療提供了有力，但開發者需在“功能復雜性"與“生產工藝可行性"之間做出權衡。

2. 評價工具至關重要：Cultex、Vitrocell 等品牌的氣液界面暴露系統，結合先進的細胞模型，已成為吸入制劑臨床前評價的“金標準"。它們不僅保障了實驗數據的可靠性，也推動了“減少動物實驗"的3R原則。

對于吸入制劑研發者而言，選擇合適的技術平臺與評價體系，將是加速產品上市、確保臨床成功的核心要素。

【研究設備與國產化思考】

本綜述中反復提及的Cultex® RFS徑向流系統，是氣液界面暴露技術的國際。該系統通過獨特的徑向流設計，確保了多個暴露通道間氣溶膠分布的高度均一，這是獲得可靠、可重復毒理學數據的技術基石。

德伯科技作為Cultex在中國地區的技術服務合作伙伴，不僅能為國內用戶提供該系統的全面技術支持，更致力于吸入暴露領域的國產化創新。我們自主研發的ACP系列氣液界面細胞暴露系統，對標先進水平：

• 高均一性：輻射流設計確保各通道間氣溶膠分布變異系數≤5%，滿足最嚴苛的平行對照實驗要求。

• 靈活配置：提供ACP3（3通道）、ACP6（6通道）、ACP16（16通道），適應從基礎研究到高通量篩選的多樣化需求。

• 環境精準控制：溫度37±0.1℃，濕度≥95%，復刻人體氣道微環境。

• 全自動軟件：支持實驗編程、自動運行與數據追溯，操作便捷。

我們自主研發的DG108顆粒物氣溶膠發生器主要用于干燥顆粒物（非黏性）的氣溶膠在實驗室連續穩定地模擬發生，主要用于藥理毒理學研究，以及環境污染，氣溶膠科學，過濾器檢測以及工業加工等應用。 

無論是開發共無定形制劑、核-殼顆粒還是納米藥物，德伯科技的國產產品都能為您的創新成果提供精準、可靠的體外評價保障，助力中國吸入制劑研發邁向國際前沿。

文獻來源：

Zellnitz-Neugebauer S, Fr?hlich E. Innovative co-formulation strategies for non-marketed dry powder inhalers. Sci, 2026, 8, 89.