北 京 基 爾 比 生物科技公司主營產品：

Kilby 多通道3D細胞培養系統，

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動植物/微生物等地面重力環境模擬裝置【可以定制】，

Kilby Bio類器官精密自重力搖床，

Kirkstall Quasi Vivo 類器官3D串聯芯片培養系統

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一、研究背景與核心價值

1. 上皮與免疫的天然關聯：人體屏障器官（如腸、肺）的上皮組織直接接觸外界環境，與免疫系統形成緊密互作網絡 —— 免疫系統既要清除病原體，又要耐受有益微生物，避免過度炎癥損傷宿主。

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3. 類器官技術的優勢：類器官可體外長期培養原代上皮組織，忠實復刻器官結構與功能，為研究上皮 - 免疫互作提供了生理相關性更強的模型，彌補了傳統二維細胞培養和動物模型的不足。

二、免疫應答的核心支柱與類器官模型應用

2.1 檢測與耐受

上皮細胞通過模式識別受體（PRRs）識別微生物成分（如 LPS、CpG）或病原體（如沙門氏菌），分泌趨化因子（CCL2、IL-8 等）招募巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞。

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• 樹突狀細胞（DCs）在腸道類器官中呈現耐受表型，黏液成分 MUC2 可下調其 CCR7 和 CD86 表達，避免對食物抗原產生異常免疫反應；巨噬細胞與類器官共培養時，需 IL-10 調控以維持抗炎表型，模擬體內調節性 T 細胞的作用。

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• 2.2 效應機制部署

• 固有淋巴細胞（ILCs）受上皮信號調控：腸類器官中，寄生蟲代謝物琥珀酸誘導上皮簇細胞分泌 IL-25，促進 ILC2 分化并產生 IL-5、IL-13，激活嗜酸性粒細胞和 B 細胞產生 IgE，清除寄生蟲。

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• T 細胞亞群的特異性作用：TH1 細胞分泌 IFNγ 誘導上皮表達 CXCL9/10，招募更多 TH1 和 CD8 T 細胞對抗胞內病原體；TH17 細胞通過 IL-17A 招募中性粒細胞；組織駐留記憶 T 細胞（TRMs）可整合入類器官上皮，通過 TGF-β 誘導獲得駐留表型，兼具先天免疫的快速性和適應性免疫的特異性。

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• 2.3 應答 resolution

• 炎癥消退機制：潘氏細胞可吞噬凋亡上皮細胞，避免炎癥擴散；調節性 T 細胞分泌的雙調蛋白（amphiregulin）和 IL-10 分別促進肺泡類器官擴張和腸類器官干細胞增殖，修復上皮損傷。

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• 類器官模型可解析消退過程缺陷與炎癥性疾病的關聯。

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三、疾病建模與轉化研究應用

• 3.1 自身炎癥與自身免疫病

• 乳糜瀉（CeD）：類器官模型證實腸道上皮可通過 MHC II 分子呈遞麥膠蛋白肽段，激活 CD4+ T 細胞，且 IL-7 在麥膠蛋白誘導的上皮凋亡中起關鍵作用，為治療提供新靶點。

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• 慢性阻塞性肺疾病（COPD）：小鼠類器官模型揭示 HHIP 基因缺失導致 IL-7 升高，激活駐留 T 細胞抑制肺泡干細胞功能，加重肺氣腫。

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• 銀屑病：皮膚類器官模型表明樹突狀細胞分泌的半乳糖凝集素 9（LGALS9）結合成纖維細胞 CD44，促進膠原沉積和上皮增生，CD44 抑制劑可緩解表型。

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• 3.2 炎癥性腸病（IBD）

• 類器官可從健康或 IBD 患者組織、誘導多能干細胞（iPSCs）構建，模擬上皮屏障缺陷、免疫細胞異常活化及微生物互作紊亂。

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• 應用包括：驗證 LPS、促炎細胞因子（IFNγ、IL-17A）誘導的炎癥表型；通過 CRISPR 編輯引入 IBD 風險基因（如 NOD2、CDH1），探究發病機制；模擬腸道纖維化等并發癥。

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• 3.3 腫瘤生物學與免疫治療

• 腫瘤類器官（tumoroids）與免疫細胞共培養可復刻腫瘤微環境（TME），用于研究實體瘤免疫治療的三大挑戰：靶點特異性、T 細胞浸潤及免疫抑制微環境。

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• 關鍵應用：篩選高效 CAR-T 細胞（如 CD56+ “超級效應 T 細胞"）；評估雙特異性 T 細胞抗體（TCBs）的腫瘤靶向性與脫靶毒性；探索免疫檢查點抑制劑（ICIs）耐藥機制，如聯合酪氨酸激酶抑制劑（）或代謝調控劑（PKM2 抑制劑）增強 ICIs 療效。

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四、技術局限與前沿突破

• 現有技術不足

• 類器官多為 “封閉結構"，難以模擬 lumen 與外界的相互作用（如微生物暴露）；細胞類型復雜度有限，缺乏完整淋巴樣結構，難以模擬抗原特異性適應性免疫應答；形態異質性高，培養壽命短（常規類器官需每周傳代）。

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• 前沿創新方向

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• 1）器官芯片（Organs-on-chips）：整合微流控技術，實現類器官腔面與基底側的雙向訪問，模擬血流、氧梯度等生理條件，已用于流感、新冠病毒感染及腸道菌群與 ICIs 療效的關聯研究。Kirkstall Quasi Vivo多器官串聯互作動態培養系統。

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• 2）生物制造與支架工程：通過光刻、軟光刻等技術構建 ECM 支架，引導類器官形成規則結構（如腸隱窩 - 絨毛單元），延長培養壽命（數周至數月），增強細胞成熟度和類型多樣性。

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• 3）免疫類器官（Immune organoids）：由扁桃體組織或外周血單個核細胞（PBMCs）構建，可模擬生發中心反應，產生抗原特異性 T/B 細胞，為整合 “上皮抗原識別 - 淋巴樣組織活化 - 效應細胞遷移" 的完整免疫應答模型奠定基礎。

五、PI的“三步走"戰略（可以落地）

Step 1 90天“快速驗證"

選“封閉型腸道類器官+PBMC"模型，原因：

– 已有多例IBD患者活檢標本；

– 羅氏已公布anti-TL1A臨床靶點，原文的文章里用ETYA小分子可對標；

– 96孔板高內涵成像，2周內可拿到“藥物-細胞因子-屏障功能"三終點數據，適合投一篇“Proof-of-Concept"短評（Cell Rep/STAR Protocols）。

Step 2 1年“技術路線分叉"

A路線（學術深耕）：把“iPSC-巨噬細胞-腸道"做到單細胞分辨率，重點回答“IL-10信號缺失如何重塑表觀遺傳"——適合申國自然重點項目。

B路線（轉化合作）：與本地三甲醫院腫瘤中心共建“腫瘤類器官-免疫雙系生物銀行"，先做CRC肝轉移TIL模型，藥企愿意付費篩選Trop-2/CEA雙抗，橫向經費預期500萬。

Step 3 2–3年“平臺化"

目標：建成“一體化免疫-類器官自動化平臺"

– 上游：iPSC+CRISPR+合成生物學，做“可編程"免疫細胞；

– 中游：3D打印+微流控，實現“可重復"幾何結構；

– 下游：AI圖像分析+多組學，輸出“可量化"藥效評分。

對標：瑞士羅氏“in vitro human immunity"計劃，但錯位競爭——我們聚焦“中國人群遺傳背景+胃腸道+免疫"細分賽道。

給組內不同角色的“任務單"

博士后A（免疫背景）：

負責建立“ILC1-基質-上皮"三重共培養，目標：2026 Q2前拿到ILC1分泌TGF-β驅動CD44v6+干細胞擴增的unpublished機制，備投Nature Immunology。

博士后B（工程背景）：

2026 Q1完成“開放式結腸mini-gut"原型，指標：連續培養>30天，隱窩-絨毛結構CV系數<10%，同步集成自體TIL。

技術員：

建立SOP：PBMC分選-凍存-復蘇-活性>85%，每月制備20人份，支撐平臺常規篩藥。

Kilby類器官與器官芯片

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六、結語

加法：把免疫細胞“加"進類器官；

乘法：讓免疫細胞“乘"出功能——記憶、抗原特異性、組織駐留、代謝重編程。

用18個月拿到“數據+經費+"三件套，讓實驗室在2026年成為“國內免疫類器官"這一細分賽道的代名詞。

Kirkstall Quasi Vivo®類器官串聯芯片動態互作培養系統