關鍵詞：腦類器官；裝配體；器官芯片；微生理系統；藥物開發；微重力培養；臨床轉化

一、引言

人腦的發育堪稱自然界的生物工程：數百億個神經元必須在精確的時間節點出生、遷移至正確位置、分化為多達3000種不同類型的細胞，并建立高度特異的突觸連接。這一切的絕大部分發生在出生前，但發育進程持續近三十年-。然而，這一復雜過程長期以來難以被直接研究——科學家只能依賴動物模型與稀缺的人類腦組織樣本。正如斯坦福大學神經科學家Sergiu Pa?ca所言，理解人腦發育、組裝和功能障礙的關鍵挑戰之一，就是缺乏直接獲取完整、功能性人腦組織進行研究和操控的途徑。

過去十余年間，腦類器官技術的誕生改變了這一格局 。從最初簡單的三維模型，到如今能夠將多個腦區器官融合的裝配體（assembloid），這項技術正在以的精度揭示人腦發育的奧秘。維也納分子生物技術研究所的發育生物學家Jürgen Knoblich指出：“這一領域正處于一個拐點。"

與此同時，器官芯片（organ-on-a-chip）技術的快速發展正在推動類器官研究從靜態培養走向動態微環境模擬。2025年4月，美國FDA宣布計劃在未來3至5年內用新方法學（包括器官芯片、類器官等）取代動物試驗用于藥物審批，這一監管變革為整個領域注入了的動力。

二、腦類器官與裝配體：從實驗室到臨床前的新范式

2.1 技術起源與里程碑突破

腦類器官的故事始于一場“半意外"。2010年，發育生物學家Madeline Lancaster加入Knoblich實驗室做博士后研究，她試圖培養小鼠神經玫瑰花結（rosette）結構，但實驗進展不順——細胞傾向于聚集成團塊。然而，當她在顯微鏡下觀察這些團塊時，驚訝地發現它們形成了微小的球體，與胚胎期小鼠大腦驚人地相似。Lancaster稱之為“改變人生的時刻"。

她隨即決定使用人誘導多能干細胞（iPS細胞）來構建類器官，讓它們遵循自身的內部遺傳指令生長。“我認為，一個胚胎知道如何在沒有外部指導的情況下自我構建。"她的系統產生了代表大腦不同區域的混合類器官，從皮層到視網膜。

最令團隊興奮的發現出現在人腦皮質類器官中——他們觀察到了外放射狀膠質細胞（outer RG細胞）。這種細胞僅在靈長類動物中大量存在，而人類的此類細胞數量遠超非人靈長類。科學家認為，正是這類細胞推動了人類異常龐大大腦的擴張。團隊隨即構建了小頭畸形（microcephaly）類器官模型，發現其無法像正常人類類器官那樣生長——因為神經祖細胞在充分增殖之前就已過早分化為神經元。

2.2 裝配體：重構神經環路

如果說類器官是腦區級別的模型，那么裝配體（assembloid）則是將這些腦區拼接在一起的“樂高積木"。Pa?ca在斯坦福大學做博士后研究期間首先學會了構建不同腦區的類器官，隨后萌生了一個想法：將它們拼接到一起。結果出乎意料地簡單——“它們一夜之間就融合了。"

融合之后，神經元向新融合的相鄰類器官伸出長程投射，形成突觸，并在不同腦區間產生協調的電活動。“這表明，構建人腦神經環路所需的大量信息都編碼在發育程序中，"Pa?ca說，“現在我們可以開始提取指導環路形成的規則了。"

他的第一個裝配體涉及前腦的兩個區域——皮層和皮層下組織，分別含有不同比例的興奮性與抑制性神經元。在發育過程中，抑制性神經元從皮層下組織遷移至皮層，興奮性與抑制性環路之間的恰當平衡至關重要——失衡與多種神經發育疾病相關。當皮層與皮層下組織類器官融合后，抑制性神經元開始指向并向皮層類器官遷移——“它們會一次跳躍30微米，我們在實驗室會議上可以一連幾小時地觀看這些影片。"

Pa?ca團隊隨后構建了數十種裝配體，將多個腦區拼接在一起。他們將脊髓、皮層和肌肉類器官融合，發現電刺激脊髓類器官時，肌肉類器官會明顯收縮。他們還利用這一系統在培養皿中模擬癱瘓——例如證實脊髓灰質炎病毒感染特定脊髓細胞類型后抑制肌肉收縮-。研究團隊更進一步構建了四部分裝配體，用以模擬神經系統中的疼痛處理通路——從感覺受體經脊髓和丘腦傳導至產生痛覺的皮層。當用辣椒素刺激感覺類器官時，他們在皮層類器官中檢測到了電響應。

2.3 揭示人腦發育的獨特時鐘

腦類器官已證明對回答一個根本性問題至關重要：人腦為何發育得如此緩慢？人類神經元的成熟速度約為小鼠神經元的十倍，每一步發育進程都被顯著拉長。類器官幫助科學家識別出可能導致這種延遲的物種差異。

例如，加州大學圣地亞哥分校的Alysson Muotri發現，將現代人腦中一個對神經成熟至關重要的基因替換為尼安德特人版本的基因后，類器官變小，神經元增殖也變慢-。多個研究團隊還鑒定出其他候選因素：代謝放緩、特定信號通路的改變、某些基因表達的變化，以及通過抑制表觀遺傳過程來“剎車"神經元成熟的小分子-。加州大學舊金山分校的進化遺傳學家Alex Pollen總結道：“人類腦的特殊性很可能源自數百個低影響變化的累積——每個變化只是輕微地上調或下調某個特定腦區中某個特定基因的表達。"

BiomimX類器官芯片中國區授權銷售——北京基爾比生物公司

三、北京基爾比：賦能類器官與器官芯片研究

類器官技術的突破離不開先進培養平臺的支持。BiomimX動態器官芯片系統、Kirkstall Quasi Vivo 3D細胞類器官灌流系統與Kilby Gravity微重力培養系統各具特色，從不同維度提升類器官培養的生理相關性與功能成熟度。

3.1 BiomimX動態器官芯片系統：機械力驅動的生理模擬

BiomimX是一家總部位于意大利米蘭的器官芯片技術公司（授權北京基爾比公司負責中國區銷售），其核心產品uBeat®平臺的最大特色在于能夠模擬人體內真實的力學環境。與大多數側重流體剪切力的器官芯片不同，BiomimX專注于牽張（stretch）和壓力（compression）刺激——這對于許多器官的功能成熟至關重要。

該平臺可模擬心臟的節律性跳動、肺部的呼吸擴張、腸道的蠕動以及膝關節的力學負荷。通過施加精確的機械力，uBeat®系統能夠誘導干細胞或原代細胞分化為功能更成熟的組織——例如讓心肌細胞實現同步跳動。其旗艦模型uHeart（心臟芯片）可測量心跳率、電活動、收縮力、鈣處理等關鍵參數，并以劑量依賴性方式對藥物做出響應，已成為藥物心臟毒性篩查的理想平臺。

系統的高度集成性是其另一大優勢：同時支持3D細胞培養、微流控營養供給、電生理記錄（uECG技術）以及微圖案化培養，實現了“結構-功能"同步分析。BiomimX是歐洲微生理系統產業聯盟IAMPS的成員單位，其研究成果已發表于《Nature Biomedical Engineering》《Lab on a Chip》等頂級期刊。

3.2 Kirkstall Quasi Vivo 3D灌流系統：多器官互聯的動態微環境

Kirkstall Quasi Vivo®系統是一種微流體“芯片上器官"微生理系統，其核心特征是相互連接的細胞培養單元，為類器官生長提供更具生理相關性的體內微環境。該系統是一個多室流動裝置，支持2D、3D、屏障或多器官共培養等多種模式。

Quasi Vivo®的優勢在于其功能延展性。研究人員可選擇氣液界面、液液界面、支架和流動方案等多種培養方式，滿足多器官共培養與細胞間信號傳遞的實驗要求。配備芯片腔光學窗口，支持實時高分辨率成像；緊湊型模塊化結構可兼容標準實驗室培養箱。在腦類器官研究中，該系統的微流體條件顯著改善了腦類器官的培養質量，減少了“死核心"（necrotic core），并增加了多巴胺能分化。全球已有超過100家學術及研究機構使用Kirkstall系統。

3.3 Kilby Gravity微重力培養系統：模擬太空環境的3D組織構建

北京基爾比生物科技公司Kilby Gravity微重力培養系統，通過在地面實驗室模擬太空微重力環境來促進細胞在三維空間中生長。其核心技術是通過精確控制旋轉矢量，創造出低剪切力環境，使細胞能自發聚集形成三維球體或類器官。

微重力培養系統的技術優勢包括促進三維結構形成、減少細胞損傷和支持長期培養。在微重力環境下，細胞更容易建立復雜的細胞間連接和信號傳導通路，有助于研究細胞分化、發育及相互作用。該系統尤其適用于對機械刺激敏感的細胞類型，如神經細胞和內皮細胞。

值得注意的是，2025年7月，我國將腦類器官與器官芯片搭乘天舟九號貨運飛船開展微重力環境生命科學研究，驗證了Kilby Gravity系統在地面模擬與太空實驗之間的橋梁作用。該系統還在微重力誘導的“腦-骨軸"改變研究中提供了全新實驗證據，揭示了骨去神經支配與神經遞質信號傳導失衡在太空骨丟失中的核心機制。

四、從實驗室到臨床：監管變革與未來展望

4.1 FDA新政：類器官與器官芯片迎來歷史性機遇

2025年4月，美國FDA宣布計劃在未來3至5年內，以新方法學（NAMs）取代動物試驗用于藥物審批，其中包括人器官芯片、微生理系統、類器官、計算機建模及人工智能等。同年7月，美國國立衛生研究院（NIH）進一步宣布，將不再資助僅依賴動物模型的研究項目，所有新的資助機會必須同時支持以人為中心的研究方法。這一監管轉向被學術界和制藥行業視為“令人震驚的變革"。

4.2 技術挑戰與突破方向

盡管前景廣闊，類器官與器官芯片技術仍面臨多重挑戰。在技術層面，類器官的異質性（不同批次間在尺寸、形態和細胞組成上的差異）是制約其標準化應用的主要障礙之一。在生物學層面，類器官普遍缺乏血管系統，限制了其尺寸和長期存活能力——目前大多數腦類器官在培養數月后即出現中心壞死。缺乏免疫細胞浸潤也使其在模擬神經炎癥等復雜病理過程中能力有限。

國內有研究團隊系統指出，為推動器官芯片技術的進一步發展，未來研究需重點突破多器官功能耦合與系統集成，促進醫工交叉與多技術融合，加快建立行業標準體系，并著力實現高通量化和產業化應用。

4.3 臨床轉化的前沿探索

最令人振奮的進展來自臨床轉化層面。Nature文章透露，研究人員計劃在2026年啟動基于類器官開發的腦疾病治療的臨床試驗。Pa?ca團隊已成功將人腦類到動物體內，觀察到移植的人神經元能夠響應感覺刺激并驅動獎賞尋求行為，實現了患者來源細胞的體內行為學讀數。

在技術融合方面，類器官與器官芯片的結合正在催生“類器官芯片"（organoid-on-a-chip）這一新興領域。微流控系統不僅解決了類器官的營養供給問題，還能精確控制流體剪切力和生物力學微環境，使類器官的成熟度和功能相關性顯著提升。血管化類器官芯片、AI驅動的多組學分析、以及多器官芯片系統的構建，正在將這一領域推向新的高度。

4.4 倫理審思：意識與感知的可能性

隨著技術的不斷進步，一個更深層的問題浮出水面：類器官能否發展出某種形式的感知甚至意識？分子神經科學家Giuseppe Testa指出：“這在目前還遠不可行，但在某個時刻，我們可能需要在培養皿中審視更復雜行為的出現。"

Pa?ca本人對此持審慎態度，強調“命名的重要性"——準確區分“類器官"與“真正器官"之間的本質差異，是避免公眾誤解和倫理爭議的前提。科學家普遍認為，當前的技術水平遠未達到產生意識的程度，但這一倫理邊界需要在技術發展的早期就開始討論和界定。

五、結語

從Lancaster實驗室的“半意外"發現，到Pa?ca團隊構建的四部分痛覺環路裝配體；從Knoblich實驗室對小頭畸形的機制解析，到Muotri重建尼安德特人腦類器官的進化探索——腦類器官技術正在的深度和精度揭示人腦發育的奧秘。正如Knoblich所言，這一領域確實“處于一個拐點"。

與此同時，BiomimX的動態機械力刺激、Kirkstall的多器官互聯灌流、Kilby Gravity的微重力三維構建，三類技術平臺從不同維度賦能類器官研究，使其從靜態、單一、短期的模型進化為動態、互聯、長期的生理模擬系統。2025年FDA政策的重大轉向，則為這一領域的技術成果加速進入藥物開發和臨床實踐提供了制度性推力。

類器官與器官芯片技術正在從根本上重塑我們對人腦發育與疾病的理解，也正在改寫生物醫學研究的方框架。從實驗室的微小球體到臨床治療的宏大愿景——這條路徑雖充滿挑戰，但前景值得期待。

附：

北 京 基 爾 比 生物 科技公司 主營產品：

Kirkstall 3D活細胞自動灌流系統，

BiomimX uBeat®動態器官芯片系統

Kilby QV多器官串聯芯片培養儀

Kilby Gravity 微重力旋轉細胞類器官培養系統RCCS，

動植物/微生物等地面重力環境模擬裝置【可以定制】，

Kilby Bio類器官精密自重力搖床