一、研究概述與背景

1.1 行業痛點

藥物誘導的QT間期延長和扭轉型室性心動過速（Torsades de Pointes, TdP）是藥物研發失敗和撤市的主要原因之一?，F行臨床前評價策略存在明顯局限：

hERG單一通道檢測：特異性差，導致大量有前景的候選藥物被過早淘汰；

動物實驗：種屬差異大，且處于臨床前后期，錯失了早期分子優化窗口；

傳統2D培養：細胞呈異步搏動，無法真實模擬3D心肌微環境，功能成熟度低。

1.2 BiomimX的解決方案

BiomimX Srl（意大利米蘭）開發了一種名為 uHeart 的3D人體心臟器官芯片（heart-on-chip）模型，并配套 uBeat 平臺與 mECG（微電極通道引導） 電生理記錄技術。

本研究旨在通過一項包含11種已知臨床風險等級藥物的藥理學 campaign，系統驗證 uHeart 作為符合 ICH S7B/E14 指南的臨床前心臟安全性篩選工具的可靠性。

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二、BiomimX uHeart 平臺技術詳解

2.1 3D心臟微組織構建流程

1. 細胞配比：75% 人誘導多能干細胞來源心肌細胞（h-iPSC-CMs，FUJIFILM Cellular Dynamics）+ 25% 人皮膚成纖維細胞（Lonza）；

2. 水凝膠包埋：細胞密度 125×10? cells/mL，嵌入纖維蛋白水凝膠（10 mg/mL 纖維蛋白原 + 1.25 U/mL 凝血酶）；

3. 芯片接種：將2 µL細胞懸液注入 uBeat 平臺中央通道，37°C交聯8分鐘；

4. 機械訓練：接種后4小時開始施加 10% 單軸應變、1 Hz 的"類心跳"機械刺激，持續7天；

5. 功能成熟：培養至第6-7天，微組織形成自發同步搏動，即可進行電生理檢測。

2.2 技術突破點

• 3D+力學耦合：相比傳統2D MEA培養，uHeart 通過3D空間結構和機械訓練，在 7天內 即可形成功能性合胞體搏動，而傳統2D模型通常需要10-14天以上；

• 全局場電位：由于組織同步搏動，uHeart 記錄到的是代表整個微組織的全局FP信號，無需像2D MEA那樣從多個異步信號中篩選"金標準"信號；

• 在線監測：mECG技術實現了對3D搏動心臟微組織的在線、連續電生理監測。

三、研究方法與實驗設計

3.1 藥物選擇

研究嚴格遵循 CiPA（Comprehensive in Vitro Proarrhythmia Assay） 倡議和 ICH S7B 指南，選取11種化合物：

3.2 給藥與檢測協議

• 基線記錄：無血清RPMI培養基平衡1小時后，記錄至少3分鐘基線FP；

• 遞增劑量：從低濃度開始給藥，孵育10-20分鐘后記錄FP，每次增量前用無血清RPMI洗滌5分鐘；

• 評價參數：搏動周期（BP）、場電位時程（FPD）、Fridericia校正FPD（FPDcF）、 spike振幅（AMP）、心律失常事件、自發搏動停止。

3.3 質控標準

• 納入標準：基線BP的變異系數（CV）< 25%；

• 60個微組織中51個符合標準（合格率85%），平均CV約13%。

  

四、核心研究結果

4.1 對校準化合物的響應（單通道阻斷劑）

Dofetilide（IKr阻斷）：濃度依賴性FPDcF延長，高劑量導致1/3樣本停搏；

Nifedipine（ICaL阻斷）：濃度依賴性FPDcF縮短；

Mexiletine（INa阻斷）：對FPDcF無明顯影響，但濃度依賴性降低AMP。

結果與臨床預期及FDA標簽高度一致。

4.2 對測試化合物的響應（多通道/臨床風險藥物）

高TdP風險藥物：Sotalol、Dofetilide、Quinidine、Terfenadine 均引起FPDcF顯著延長，且 Dofetilide、Quinidine、Terfenadine 誘發心律失常；

中TdP風險藥物：Cisapride 未延長FPDcF（反而縮短），但誘發心律失常并導致停搏；Terfenadine 成功被識別（而此前2D MEA研究曾將其誤判為假陰性）；

低TdP風險/陰性藥物：Nifedipine、Verapamil 縮短FPDcF；Mexiletine、Aspirin 對FPDcF無顯著影響；

Ranolazine：雖為低TdP風險，但在uHeart中表現出FPDcF延長和心律失常（與部分2D研究一致，但臨床標簽未報告TdP，屬于假陽性）。

五、BiomimX公司uHeart 器官芯片平臺性能驗證

研究以 FDA藥物標簽 為金標準，評估了uHeart預測QT延長和TdP風險的性能：

5.1 QT/QTc延長預測（以MID閾值15%為cut-off）

5.2 TdP風險/心律失常預測

5.3 與2D MEA系統的對比

盡管測試化合物數量（11種）少于CiPA研究（28種），uHeart在檢測FPD變化方面：

特異性：100%（與2D iCell/MEA持平）

靈敏度：83.3%（優于2D的80%）

準確率：91.6%（優于2D的86%）

在心律失常檢測方面，BiomimX公司uHeart（靈敏度80%，特異性85.7%）顯著優于2D MEA系統（靈敏度50%，特異性66%）。

六、BiomimX 平臺的商業化與科學意義

6.1 作為臨床前工具的優勢

1. 人源化：基于人iPSC-CMs，避免動物種屬差異；

2. 快速：7天內形成功能性同步搏動微組織，實驗周期短于動物模型（2-4周）；

3. 符合監管指南：實驗設計遵循ICH S7B/E14最佳實踐，FPD校正采用Fridericia法；

4. 成本可控：所需細胞數量與標準48孔板2D培養相當，屬于中等通量范圍；

5. 多參數讀出：同時提供QT延長、心律失常、搏動停止、振幅變化等多維度安全性指標。

6.2 局限性與未來方向（BiomimX技術迭代空間）

細胞成熟度：iPSC-CMs仍呈胎兒樣表型，未來可通過延長培養時間或替換為心臟成纖維細胞進一步提升電生理成熟度；

代謝缺失：當前模型缺乏藥物代謝酶（如CYP450），可能影響前體藥物（如Terfenadine）的評估，未來可整合肝芯片或代謝酶系統；

給藥方案：本研究采用遞增劑量方案，可能因累積毒性干擾高劑量數據，未來可引入單劑量實驗設計；

算法升級：當前軟件已實現75%的數據分析時間縮減，未來將進一步開發心律失常事件的自動分類功能。

七、作者與利益相關聲明

• BiomimX Srl 為本文核心技術的商業載體，地址位于意大利米蘭（20158）。

• 研究獲得歐盟 Horizon 2020 研究與創新計劃（Marie Sk?odowska-Curie 資助協議）支持。

總結

本文系統驗證了 BiomimX 公司開發的 uHeart 3D心臟芯片平臺 在臨床前心臟安全性評價中的可靠性。通過將人iPSC-CMs與成纖維細胞在纖維蛋白水凝膠中3D培養，并結合 uBeat 平臺的機械訓練與 mECG 在線電生理記錄技術，uHeart 能夠在7天內形成功能性同步搏動的心臟微組織。

對11種CiPA參考藥物的評價顯示，該平臺以 83.3%的靈敏度、100%的特異性和91.6%的準確率 成功預測了藥物誘導的QT延長，并在心律失常檢測方面顯著優于傳統2D MEA系統。

BiomimX 公司開發的 uHeart 符合ICH S7B指南要求，是一種具有高度轉化醫學價值的臨床前心臟安全性篩選工具，有望補充甚至替代部分動物實驗和2D hERG篩選，加速藥物研發進程并降低后期臨床失敗風險。

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