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Apitolisib

MCE 國際站：Apitolisib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-13246

CAS：1032754-93-0

Synonyms：GDC-0980; GNE 390; RG 7422

純度：99.29%

存儲條件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Apitolisib (GDC-0980; GNE 390; RG 7422) 是一種口服有效的 PI3K 和 mTOR (TORC1/2) 激酶抑制劑，抑制 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 的活性，IC50 值為 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM。 抑制mTOR，Ki 為 17 nM。

生物活性：Apitolisib (GDC-0980; GNE 390; RG 7422) 是一種選擇性的、有效的、口服生物可利用的 I 類 PI3 激酶和 mTOR 激酶 (TORC1 /2) 對 PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ 的 IC₅₀ 為 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM 的抑制劑/PI3Kγ，mTOR 的 a?K_i? 為 17 nM。 IC50 和目標：IC50：5 nM (PI3Kα)、27 nM (PI3Kβ)、7 nM (PI3Kδ)、14 nM (PI3Kγ) 體外： Apitolisib (GDC- 0980) 對密切相關的 PIKK 家族激酶的其他幾個成員具有顯著選擇性：C2alpha IC₅₀=1300 nM； C2beta IC₅₀=7 94 nM; VPS34 IC₅₀=2000 nM； PI4Kalpha >10 μM； PI4Kbeta >10 μM； DNA-PK Kiapp=623 nM，分別^[1]。最近的一項研究表明，Apitolisib (GDC-0980) 通過抑制細胞周期進程和誘導細胞凋亡來降低癌細胞活力，在前列腺中最-有效 (IC₅₀ < 200 nM 50%)，<500 nM 100 %)、乳腺（IC₅₀<200 nM 37%、<500 nM 78%）和 NSCLC 細胞系（IC₅₀<200 nM 29%、<500 nM 88% ) 而在胰腺 (IC₅₀<200 nM 13%, <500 nM 67%) 和黑素瘤細胞系 (IC₅₀<200 nM 0%, <500 nM 33%)^[2]。 體內： Apitolisib (GDC-0980)（1 mg/kg，口服）在小鼠異種移植物中顯示出顯著療效，目前正處于癌癥的 I 期臨床試驗階段。清除率和 PPB 很低，Apitolisib (GDC-0980) 顯示從 5 mg/kg 的 PEG 劑量到 50 mg/kg 的 MCT 懸浮劑量的劑量比例暴露，這一發現部分歸因于該化合物良好的溶解性^{[ 1]}。 Apitolisib (GDC-0980)（5 mg/kg，口服）在 20 個異種移植模型中的 15 個模型中產生大于 50% 的 TGI。腫瘤對 Apitolisib (GDC-0980) 治療的反應差異與 pAkt/tAkt^[2] 敲低的持續時間相關。

體外：Apitolisib (GDC-0980) 對其他幾個密切相關的 PIKK 家族激酶成員具有顯著的選擇性：分別為 C2alpha IC50=1300 nM；C2beta IC50=7 94 nM；VPS34 IC50=2000 nM；PI4Kalpha >10 μM；PI4Kbeta >10 μM；DNA-PK Kiapp=623 nM[1]。最近的一項研究表明，Apitolisib (GDC-0980) 通過抑制細胞周期進程和誘導細胞凋亡來降低癌細胞活力，在前列腺中效果最-明顯（IC50 50 50 50 50 [2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：Apitolisib (GDC-0980) (1 mg/kg，口服) 在小鼠異種移植中顯示出顯著療效，目前正處于癌癥 I 期臨床試驗階段。清除率和 PPB 較低，Apitolisib (GDC-0980) 從 PEG 中給藥 5 mg/kg 到 MCT 懸浮液中給藥 50 mg/kg 顯示出劑量比例暴露，這一發現部分歸因于該化合物的良好溶解性[1]。Apitolisib (GDC-0980) (5 mg/kg，口服) 在 20 個異種移植模型中的 15 個中導致 TGI 超過 50%。腫瘤對 Apitolisib (GDC-0980) 治療的反應差異與 pAkt/tAkt 敲低的持續時間相關[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：將人類前列腺癌 PC3 細胞懸浮于 Hank's 平衡鹽溶液中，并將 3×106 個細胞皮下植入無胸腺 nu/nu（裸）小鼠的右后腹。在開始給藥之前，監測腫瘤，直到它們達到 150-200 mm3 的平均腫瘤體積。將 5×106 個 MCF7.1 細胞懸浮于 Hank's 緩沖鹽溶液和 Matrigel 基底膜基質的 1:1 混合物中，皮下植入無胸腺 nu/nu（裸）小鼠的右后腹。在細胞接種之前，將 17β-雌二醇（0.36 mg/粒，60 天釋放，編號 SE-121）植入每只裸鼠的肩胛骨背部區域。細胞植入后，監測腫瘤，直至平均腫瘤體積達到 250-350 mm3 后開始給藥。化合物 2 溶于含有 0.2% Tween-80 (MCT) 的 0.5% 甲基纖維素中。6-8 周齡、體重 20-30 克的雌性裸鼠 (nu/nu) 購自 Charles River Laboratories。根據異種移植模型，荷瘤小鼠每天口服 100 μL 載體 (MCT) 或測試劑，共 14-21 天。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將 2,000 個細胞/孔接種到 384 孔板中，每孔體積為 54 μL，然后在 37°C 和 5% CO2 下孵育過夜（約 16 小時）。將化合物稀釋在二甲基亞砜中以產生所需的原液濃度，然后以每孔 6 μL 的體積添加。所有處理均重復測試四次。孵育 4 天后，使用 CellTiter-Glo 估計活細胞的相對數量，并在 Wallac Multilabel Reader 上測量總發光。使用 Prism 軟件確定導致 50% 細胞活力抑制 (IC50) 或 50% 最-低有效濃度 (EC50) 的藥物濃度。對于未能達到 IC50 的細胞系，列出了測試的最高濃度（20 μM）。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：將 200 萬個細胞接種到 10 厘米見方的培養皿中，體積為 10 mL，然后在 37°C 下 5% CO2 下孵育過夜（約 16 小時）。用指定濃度的 GDC-0941、Apitolisib (GDC-0980) 或 mTOR1/2 抑制劑處理細胞，處理時間指定。處理后，用冷 PBS 清洗細胞，并在 1X 細胞提取緩沖液、1 mM PMSF 和磷酸酶抑制劑混合物 1 和 2 中裂解。使用 Pierce BCA 蛋白質測定試劑盒測定蛋白質濃度。對于免疫印跡，通過 NuPage Bis-Tris 10% 梯度凝膠電泳分離等量的蛋白質；使用 Criterion 系統和協議將蛋白質轉移到聚偏二氟乙烯膜上。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

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參考文獻：

[1]. Sutherlin DP, et al. Discovery of a potent, selective, and orally available class I phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase inhibitor (GDC-0980) for the treatment of cancer. J Med Chem, 2011, 54(21), 7579-7587.
[2]. Wallin JJ, et al. GDC-0980 is a novel class I PI3K/mTOR kinase inhibitor with robust activity in cancer models driven by the PI3K pathway. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2426-2436.