MedChemExpre...

立即詢價(jià)

您提交后，專(zhuān)屬客服將第一時(shí)間為您服務(wù)

Nature 子刊｜咳嗽氣喘總不好肺部 “變硬“ 的秘密被科學(xué)家破解了！

閱讀：147 發(fā)布時(shí)間：2025-9-19

“肺部像結(jié)了疤"？——這種可怕的疾病叫特發(fā)性肺纖維化 (IPF)，就像肺部在悄悄 “變硬"，最終連呼吸都成了奢望。不過(guò)！最近 Nature Communications 的新研究帶來(lái)了好消息：科學(xué)家揪出了導(dǎo)致肺部纖維化的 “元兇"，還找到了現(xiàn)成的 “拆-彈工具"！

Section.01

肺部的 “硬化危機(jī)":

從柔軟到僵硬的噩夢(mèng)

特發(fā)性肺纖維化 (Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 是一種慢性進(jìn)行性間質(zhì)性肺疾病，患者肺泡會(huì)被過(guò)量的“細(xì)胞外基質(zhì)"(就像肺部的“支架材料") 堆積填滿，原本柔軟有彈性的肺變得又硬又脆，就像被水泥封住的海綿，無(wú)法正常收縮舒張^[1]。更可怕的是，它的中位生存期只有 2-4 年，比很多癌癥還兇險(xiǎn)！

過(guò)去大家以為，這種“支架材料"主要是成纖維細(xì)胞過(guò)度分泌的。但新研究發(fā)現(xiàn)，肺泡 Ⅱ 型上皮細(xì)胞 (alveolar type Ⅱ epithelial cells，ATII) 這個(gè)“肺管家"才是關(guān)鍵推手 — 當(dāng)它出問(wèn)題時(shí)，會(huì)主動(dòng)“指揮"肺部纖維化，讓病情雪上加霜^[2]。

圖 1. 誘導(dǎo)肺纖維化的關(guān)鍵過(guò)程。肺反復(fù)損傷導(dǎo)致 ATII 細(xì)胞 (橙色) 受損^[2]。

Section.02

揪出 “幕后黑手":

YAP 蛋白的 “失控開(kāi)關(guān)"

科學(xué)家通過(guò)單細(xì)胞 RNA 測(cè)序 (scRNASeq) 發(fā)現(xiàn)，IPF 患者的 ATII 細(xì)胞里，YAP 的蛋白異常活躍，像個(gè)“失控的開(kāi)關(guān)"^[3]。

正常情況下，YAP 負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和修復(fù)，但在 IPF 中，它變得 “過(guò)度亢奮" (圖 2A)。研究人員對(duì)對(duì)照和 IPF 組織進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分析，并證實(shí)了 scRNASeq 數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)活性核 YAP 表達(dá)增加，主要在與可見(jiàn)上皮重塑區(qū)域相關(guān)的肺泡上皮細(xì)胞中，而 TAZ 表達(dá)主要見(jiàn)于纖維化中的間充質(zhì)細(xì)胞 (圖 2B)。重要的是，還觀察到在僅有中度組織學(xué)損傷的 IPF 肺區(qū)域中存在異常的 YAP 激活，這表明 YAP 的變化可能是 IPF 發(fā)展中的早期事件 (圖 2B)。而在纖維化小鼠肺的“看起來(lái)正常"區(qū)域中，包括用 DC-Lamp 標(biāo)記的 ATII 細(xì)胞中，核 YAP/TAZ 主觀上有所增加 (圖 2C)。重要的是，這些區(qū)域尚未經(jīng)歷廣泛的重塑，并且肺部硬度值仍在正常肺組織范圍內(nèi)。

這些正好支持這一假設(shè)：即使在肺部還沒(méi)明顯變硬的早期階段，YAP 就已經(jīng)開(kāi)始“搞事"了，這說(shuō)明它可能是疾病早期干預(yù)的好靶點(diǎn)！

圖 2. YAP/TAZ 在 IPF 中的異常上皮中上調(diào)并活躍^[3]。

A. 公開(kāi)的 scRNA-Seq 數(shù)據(jù)顯示 IPF 和供體（對(duì)照）肺遠(yuǎn)端（肺泡）上皮細(xì)胞中細(xì)胞類(lèi)型特異性基因表達(dá) (IPFcellatlas.co-m: GSE135893)。B. 供體組織、中度纖維化 IPF 和完-全纖維化 IPF 組織切片上 YAP、TAZ、上皮和間質(zhì)標(biāo)志物的代表性免疫組織化學(xué)染色。n ?= 6 供體，n ?= 6 中度纖維化 IPF，n = ?13 完-全纖維化 IPF。C. 在 PBS 和Bleo 治療 14 天后的小鼠肺石蠟切片上，對(duì) Yap/Taz 和 Dc-Lamp（肺泡 II 型細(xì)胞標(biāo)志物）進(jìn)行代表性免疫熒光染色。上行比例尺為 20 微米。下行是 5 倍數(shù)碼變焦。n = ?5 PBS，n ?= 8 Bleo。D. 使用補(bǔ)充表1中的 Hippo 通路基因，對(duì)來(lái)自肺基因組研究聯(lián)盟 (LGRC) 數(shù)據(jù)集的對(duì)照受試者 (n ?= 91)、IPF (n ?= 100) 和 COPD (n ?= 144) 患者樣本進(jìn)行微陣列分析的主成分分析 (PCA)。

Section.03

YAP 的 “幫兇" LOX——

讓肺部 “變硬" 的 “強(qiáng)力膠水"

YAP 不會(huì) “孤軍作戰(zhàn)"，它最關(guān)鍵的 “幫兇" 是賴氨酸氧化酶 (LOX)。從小鼠肺中分離的原代正常和纖維化 ATII 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，YAP/TAZ 的核表達(dá)在纖維化 ATII 細(xì)胞中顯著增加，而 YAP/TAZ 主要存在于正常 ATII 細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中 (圖 3A、B)。研究確認(rèn)了 ATII 細(xì)胞中 LOX 基因和蛋白的表達(dá)情況，并且在 YAP/TAZ 基因沉默后其表達(dá)有所降低，這表明 YAP/TAZ 對(duì)纖維化 ATII 細(xì)胞中 LOX 表達(dá)的調(diào)控作用可能有助于形成纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境 (圖 3D、E)。LOX 就像 “強(qiáng)力膠水"，專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)把膠原蛋白 “粘" 在一起：正常情況下，它適量工作讓肺部支架穩(wěn)固；但在 YAP 的過(guò)度指揮下，LOX 過(guò)量分泌，導(dǎo)致膠原蛋白瘋-狂交聯(lián)，形成堅(jiān)硬的纖維瘢痕。

數(shù)據(jù)顯示，IPF 患者肺部的 ATII 細(xì)胞和異常基底樣細(xì)胞中，LOX 的表達(dá)量遠(yuǎn)超健康人，且與 YAP 的活性高度相關(guān)。在人類(lèi)肺切片實(shí)驗(yàn)中，LOX 蛋白剛好聚集在 YAP 活躍的肺泡區(qū)域，形成 “YAP-LOX - 膠原蛋白" 的惡性循環(huán) — 肺部越硬，YAP 越活躍；YAP 越活躍，肺部越硬 (圖 3H)。

圖 3. 纖維化 ATII 細(xì)胞中的 YAP/TAZ 調(diào)節(jié) LOX 分泌和膠原交聯(lián)^[3]。

A. 從纖維化和對(duì)照小鼠肺中分離并接種在玻璃蓋玻片上 (200,000/cm²)(每組 n = 5) 的原代小鼠 (pm) ATII 細(xì)胞中的 YAP/TAZ 和 E-cadherin 的代表性免疫熒光圖像（20 倍物鏡）。?比例尺 = 50 μm。B. (A) 中健康和纖維化 ATII 細(xì)胞中 YAP/TAZ 陽(yáng)性細(xì)胞的定量。通過(guò)圖像 J 對(duì) 5 個(gè)獨(dú)立的 pmATII 分離物進(jìn)行定量，每個(gè)樣本 5 個(gè)視野。Y 軸表示具有核 YAP/TAZ 染色的 ECAD 陽(yáng)性 ATII 細(xì)胞的百分比，平均值±sd*** p<0.0001 非配對(duì)雙尾 t 檢驗(yàn)。p=0.0003。C. 使用 siRNA (siYT) 沉默 Yap/Taz 的實(shí)驗(yàn)示意圖及相應(yīng)的分析。D. 從經(jīng) Bleomycin (Bleo) 處理的小鼠與經(jīng) PBS 處理的小鼠中分離的 pmATII 細(xì)胞的微陣列數(shù)據(jù)中，隨后進(jìn)行 siRNA 介導(dǎo)的 Yap/Taz 沉默 (siYT)，n = 3，繪制了基質(zhì)基因熱圖?。左側(cè) 3 列顯示纖維化 ATII 細(xì)胞中的倍數(shù)變化表達(dá)，并用健康 ATII 細(xì)胞中的倍數(shù)變化表達(dá)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。右側(cè) 3 列顯示經(jīng) siYT 處理的纖維化 ATII 細(xì)胞中的倍數(shù)變化表達(dá)，并用擾亂對(duì)照 (sc) 進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化。E. 從正常和纖維化小鼠中分離并與 siYT 培養(yǎng)的 pmATII 細(xì)胞中賴氨酸氧化酶 (Lox) 的基因表達(dá)， n?=3 個(gè)獨(dú)立分離。平均值 ± sd * p ?< 0.05 配對(duì)單因素方差分析，重復(fù)測(cè)量和預(yù)選比較。使用 ?ídák 的多重比較檢驗(yàn)對(duì)多重比較進(jìn)行了校正。 PBS-sc 與 PBS-siYT (P?=0.1002)；PBS-sc 與 Bleo-sc (p=0.0106)；Bleo-sc 與 Bleo-siYT (0.0373)。F. (C) 中所述研究上清液中 Lox 的免疫印跡。G. IPF 組織切片中上皮細(xì)胞中的 LOX 家族成員升高，與其他 LOX 家族成員相比，LOX 升高更為顯著。H. YAP，對(duì)照和 IPF 組織的人肺切片中的 LOX 用 HTII-280（ATII 細(xì)胞標(biāo)志物）染色，顯示 LOX 位于異常肺泡重塑區(qū)域。面板（B、E 和 F）的源數(shù)據(jù)以源數(shù)據(jù)文件的形式提供。面板（D）的源數(shù)據(jù)存放于 E-MTAB-14643，（H）的源數(shù)據(jù)存放于 S-BIAD1520。

Section.04

現(xiàn)成的 “拆-彈-藥":

老藥新用的驚喜

既然 YAP 是 “元兇"，那抑制它行不行？科學(xué)家想到了一種已獲批的老藥 — 維替泊芬 (Verteporfin, Vp)，原本用于治療眼科疾病。實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓人驚喜：

? 小鼠實(shí)驗(yàn)：用 Verteporfin 抑制 YAP 后，博來(lái)霉素 (Bleomycin, Bleo) 誘導(dǎo)肺纖維化模型小鼠的生存率從 62.5% 提升到 93.7% (存活率：PBS-veh (10/10)、PBS-VP (10/10)、Bleo-veh (10/16)、Bleo-VP（15/16)) (圖 4A)，細(xì)胞浸潤(rùn)和組織密度的降低 (圖 4D、E)，肺部膠原蛋白減少 (圖 4F)，呼吸功能明顯改善。

圖 4. 藥理學(xué)抑制 YAP-TEAD 可提高生存率并減輕體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化^[3]。

A 對(duì)用 PBS 和 Bleo (2U/kg) 治療的小鼠進(jìn)行 14 天的生存分析，從第 7 天到第 14 天，每 48 小時(shí)腹膜內(nèi)注射一次Verteporfin (VP)（45 mg/kg）。* p ?< 0.05 被認(rèn)為具有顯著性：對(duì)數(shù)秩 (Mantel-Cox) 檢驗(yàn)。B. 用 VP 處理的 PBS 和 Bleo 小鼠肺石蠟切片的代表性 Masson 三色染色，比例尺：2 mm。所有動(dòng)物均進(jìn)行染色，因此?兩個(gè) PBS 組均為 n = 10，Bleo 組為 n ?=10，?Bleo-VP 組為n=15。 C. 小鼠肺組織學(xué)染色的改良 Ashcroft 評(píng)分 (如圖 A 所示)，每個(gè)點(diǎn)代表 3 位獨(dú)立專(zhuān)家對(duì)包含每只動(dòng)物多個(gè)切片的數(shù)字化組織學(xué)切片進(jìn)行盲法分析得出的中位數(shù)評(píng)分。因此，每個(gè)點(diǎn)代表每只動(dòng)物的組織學(xué)評(píng)分。由于數(shù)據(jù)為序數(shù)，因此圖中顯示的是中位數(shù)及其 95% 置信區(qū)間。* q ?< 0.05 被認(rèn)為具有顯著性，并由 Kruskal-Wallis 評(píng)估，并使用 Benjamini、Krieger 和 Yekutieli 的兩階段線性遞增程序進(jìn)行多重比較校正 (q值)。PBS-veh 與 PBS-VP (q?= 0.2969)，PBS-Veh 與 Bleo-Vehq=<0.0001），Bleo - ?Veh 與 Bleo-VP（q = 0.028）。D. 通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定（A）中小鼠肺總組織勻漿的膠原蛋白量；每個(gè)點(diǎn)代表一只存活至研究第 14 天的小鼠。?通過(guò)單因素方差分析和 Holm-?ídák 多重比較檢驗(yàn)評(píng)估平均值 ± sd * p < 0.05。 PBS-veh 與 PBS-VP (p?= 0.4841)，PBS-Veh 與 Bleo-Veh (p?=<0.0001)，Bleo-Veh 與 Bleo-VP (p= 0.0189) 面板 (A、C、E 和 F) 的源數(shù)據(jù)以源數(shù)據(jù)文件的形式提供。面板 (D) 的源數(shù)據(jù)存放于 S-BIAD1520。

? 人類(lèi)肺組織實(shí)驗(yàn)：在取自 IPF 患者的肺切片實(shí)驗(yàn)中，Verteporfin 同樣展現(xiàn)出神奇功效。研究人員將 Verteporfin 作用于這些肺切片，通過(guò)一系列生化檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)，Verteporfin 能夠顯著降低 LOX 的活性 (圖 5B-D)。LOX 作為促進(jìn)膠原蛋白交聯(lián)的關(guān)鍵酶，其活性降低直接導(dǎo)致膠原蛋白交聯(lián)程度大幅減少。原本在 IPF 患者肺部因過(guò)度交聯(lián)而形成的堅(jiān)硬瘢痕組織，在 Verteporfin 的作用下逐漸變軟。

圖 5. Verteporfin 抑制 YAP-TEAD 可降低人體離體纖維化肺組織中的 LOX 和纖維化標(biāo)志物^[3]。

A. 從供體肺生成精密切割肺切片 (PCLS) 并用纖維化混合物 (FC) 和 Verteporfin (VP) 體外治療 5 天的示意圖。B. 用纖維化混合物和 VP 治療的 PCLS 中的 LOX 基因表達(dá)， CC 組 n=5 名患者，F(xiàn)C 組 n=6 名患者；采用未校正 Fisher LSD 的二向方差分析。CC (Veh (DMSO) 與 VP，* p=0.0199)，F(xiàn)C (Veh 與 VP，* p=0.0176)，Veh (CC 與 FC，*** p=0.0005)。C-D. 圖 5A 所述研究中從 PCLS 獲得的上清液中的 LOX 的免疫印跡和定量分析；(* p < 0.05，配對(duì) t 檢驗(yàn)和 ns 非配對(duì)?t 檢驗(yàn))。免染技術(shù)僅用于定性評(píng)估，作為上清液中總蛋白質(zhì)的估計(jì)值；它不用于 (D) 中的定量，因?yàn)樗鼧?biāo)記了膠原蛋白中不存在的色氨酸氨基酸，因此低估了上清液中的總蛋白質(zhì)含量。(D) 中的定量是在并行運(yùn)行的單獨(dú)印跡中檢測(cè)到的 LOX 上進(jìn)行的，如圖 (C) 和補(bǔ)充圖 S17 所示。來(lái)自個(gè)別患者的 PCLS 在相同的印跡上運(yùn)行，以允許對(duì)患者自身的對(duì)照條件進(jìn)行相對(duì)比較。 * p<0.05，通過(guò)未校正的 Fisher's LSD 的雙向方差分析評(píng)估。CC (DMSO 與 VP，p=0.4421)，F(xiàn)C (DMSO 與 VP，p=0.0022)，DMSO (CC 與 FC，p=0.0399)；n=5 名患者。

Verteporfin 發(fā)揮作用的機(jī)制就像一個(gè)精準(zhǔn)的 “分子開(kāi)關(guān)"。YAP 需要與它的搭檔 TEAD 結(jié)合形成復(fù)合物，才能啟動(dòng)下游一系列促進(jìn)纖維化的基因表達(dá)程序。而 Verteporfin 就像一個(gè) “障礙物"，能夠特異性地阻斷 YAP 和 TEAD 的結(jié)合。當(dāng) Verteporfin 進(jìn)入細(xì)胞后，它與 YAP 蛋白結(jié)合，改變 YAP 的構(gòu)象，使得 YAP 無(wú)法與 TEAD 正常相互作用，從而破壞了 YAP-TEAD 復(fù)合物的形成。從根源上切斷了纖維化信號(hào)的傳導(dǎo)，后續(xù) LOX 的表達(dá)上調(diào)、膠原蛋白交聯(lián)增加等促進(jìn)肺部纖維化的一系列事件也隨之被遏制，如同切斷了引發(fā)肺部纖維化 “多米諾骨牌" 的起始環(huán)節(jié)，阻止了纖維化進(jìn)程的持續(xù)惡化。

圖 6. IPF 中肺上皮細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的惡性 Hippo-YAP/LOX 介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 重塑循環(huán)^[3]。

對(duì) IPF 患者來(lái)說(shuō)，這意味著：

? 早期干預(yù)可能逆轉(zhuǎn)病情：YAP 在疾病早期就活躍，未來(lái)或許能通過(guò)檢測(cè) YAP 活性提前發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)；

? 老藥新用加速治療：Verteporfin已經(jīng)獲批，不用從零開(kāi)始研發(fā)，可能更快進(jìn)入臨床；

? 不止于 IPF：YAP-TEAD 通路在肝、心臟纖維化中也可能起作用，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)可能惠及更多纖維化疾病患者。

當(dāng)然，研究人員也提到，目前還需要更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但這無(wú)疑為被 IPF 困擾的患者打開(kāi)了一扇新窗戶！

Section.05

小結(jié)

下次遇到長(zhǎng)期咳嗽、呼吸困難別大意，及時(shí)檢查。而科學(xué)家們正在用智慧破解肺部 “變硬" 的密碼，相信在不久的將來(lái)，我們能更從容地應(yīng)對(duì)這種可怕的疾病～

產(chǎn)品推薦

維替泊芬

維替泊芬 Verteporfin (HY-B0146)，一種用于光動(dòng)力療法的光敏劑，用于消除與年齡相關(guān)的黃斑變性等疾病相關(guān)的眼內(nèi)異常血管。YAP 抑制劑，可破壞 YAP-TEAD 相互作用。可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。自噬抑制劑，通過(guò)抑制自噬小體形成，在早期阻斷自噬。

博來(lái)霉素

博來(lái)霉素 Bleomycin (HY-108345)，一種糖肽抗生素，可用于誘導(dǎo)肺纖維化模型。

H122

H122 (HY-172113)，TEAD PROTAC 降解劑，可降解 TEAD1，DC₅₀ 為 3 nM，對(duì) TEAD2、TEAD3 和 TEAD4 具有良好的親和力，K_i 分別為 2.0、3.6 和 1.6 nM。

IAG933

IAG933 (HY-153811)，一種可口服的 YAP/TAZ-TEAD 抑制劑，具有抗腫瘤和促進(jìn)細(xì)胞凋亡效果。IAG933 抑制 Avi-humanTEAD4217-434，IC₅₀ 值為 9 nM。

YTP-17

YTP-17 (HY-150256)，一種具有口服活性的 YAP-TEAD 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用抑制劑，IC₅₀ 為 4 nM。YTP-17 顯示出抗腫瘤功效。

[1] Liu C, He Y. Research Progress in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Aug 20;23(8):695-700. Chinese.

[2] Confalonieri P, et al. Regeneration or Repair? The Role of Alveolar Epithelial Cells in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF). Cells. 2022 Jun 30;11(13):2095.

[3] Wagner DE, et al. Inhibition of epithelial cell YAP-TEAD/LOX signaling attenuates pulmonary fibrosis in preclinical models. Nat Commun. 2025 Aug 2;16(1):7099.

Nature 子刊｜咳嗽氣喘總不好肺部 “變硬“ 的秘密被科學(xué)家破解了！

會(huì)員登錄

收藏該商鋪

提示

Nature 子刊 ｜ 咳嗽氣喘總不好 肺部 “變硬“ 的秘密被科學(xué)家破解了！

會(huì)員登錄

收藏該商鋪

提示

Nature 子刊｜咳嗽氣喘總不好肺部 “變硬“ 的秘密被科學(xué)家破解了！