本期為大家介紹 2 型糖尿病——一場由胰島素抵抗和胰島 β 細胞“怠工"引發的復雜代謝紊亂......

糖尿病，一種以持續性高血糖為特點的代謝性疾病，其中葡萄糖作為能量來源未被充分利用，且由于糖異生和糖原分解不正常而產生過量，導致高血糖^[1]。

傳統上，糖尿病通常分為 4 種臨床類型：

本文旨在全面剖析 2 型糖尿病的機制，當前的建模方法，并介紹多種治療策略。

2 型糖尿病占所有糖尿病患者的 90%-95%。這類患者通常存在相對 (而非絕對) 的胰島素缺乏和胰島素抵抗 (Insulin resistance，即對胰島素的生物反應降低) 。

一個具有正常代謝的人，胰島素是在進食后由胰腺內的胰島 β- 細胞分泌的，它傳遞信號給體內的胰島素感應組織 (例如肌肉與脂肪），使細胞膜表面產生葡萄糖運體 4 型 (GLUT4) 吸收葡萄糖來降低血糖含量到一個正常值。

在一個胰島素抗性的人體內，正常水平的胰島素無法激發誘導肌肉和脂肪細胞吸收葡萄糖的信號。為了對此進行補償，胰島素抗性個體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細胞被激發來吸收葡萄糖。

圖 1. 2 型糖尿病的病理生理學^[2]。

而在二型糖尿病情況下，胰腺 β- 細胞無法產生足夠的胰島素來保持正常血糖水平。GLUT4 信號傳導機制缺陷會導致肌肉和脂肪細胞的葡萄糖攝入量減少 (圖 1)，從而進一步增加 β 細胞產生更多胰島素的負擔。β- 細胞在高血糖的情況下無力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉變的特征。

2 型糖尿病的病因多種多樣，具體病因尚不清楚。但胰島素抵抗 (IR) 和繼發性β細胞功能障礙導致血糖升高占大多數。如前所述，血糖升高會引發高糖毒性，導致胰島素抵抗加重和 β 細胞功能受損，形成惡性循環，導致血糖進一步升高至糖尿病水平，甚至引發高血糖危象。

長期暴露于過度營養相關的代謝產物 (如升高的葡萄糖、非酯化脂肪酸) 會破壞胰島素受體激活及 IRS-1/PI3K/Akt2 信號通路，進而引發慢性脂肪組織炎癥、異位脂質沉積 (肝臟/肌肉)、內質網應激 (ERS)、氧化應激等一系列病理過程。這些病理改變共同促進 2 型糖尿病 (T2D) 的發生、發展及靶器官損傷 (TOD)。

此外，高血糖癥和其他代謝紊亂，例如血脂異常、炎癥因子、IAPP 過量和腸道菌群改變，共同通過炎癥、內質網應激和氧化應激等途徑，導致胰島素抵抗和/或 β 細胞功能障礙 (圖 2)。

了解了 2 型糖尿病復雜的發病機制，那么，在實驗室中，研究人員如何模擬這一過程，以篩選有效的藥物并深入探究其治療靶點呢？這就離不開至關重要的動物模型！通過構建能模擬人類疾病特征的動物模型，才能將基礎理論與藥物研發連接起來。

糖尿病模型可分為自發型模型、誘導型 (化學誘導、手術誘導等) 模型和基因工程模型等。

目前，在糖尿病模型中，誘導模型因其方法*、易于實現而被廣泛應用。在動物模型中，物理干預 (如胰腺切除術)、飲食改變 (如高糖和高脂肪飲食) 和化學制劑都可以有效誘導糖尿病。飲食+化學誘導模型常被選作評估抗糖尿病藥物的首-選方案，45% 和 60% 脂肪供能飲食與 STZ 或 ALX 注射聯用一般被廣泛用于大小鼠 2 型糖尿病造模^[4]。

目前，動物模型糖尿病診斷尚無標準化共識。

(1) 通常采用隨機血糖水平作為動物模型糖尿病診斷的主要標準。血糖水平超過 300 mg/dL (16.7 mmol/L) 的動物被視為糖尿病患者。若采用空腹血糖檢測，可根據研究目的將 150 mg/dL (8.3 mmol/L) 或 200 mg/dL (11 mmol/L) 以上數值作為高血糖指標。當無法進行多次采血時，NOD 小鼠出現糖尿現象可視為糖尿病征兆^[10]。

(2) 附加指標：糖尿病動物模型中常見飲水量增加、尿量增多及體重下降現象。隨著糖尿病發展，血清生化指標 (包括總膽固醇、天冬氨酸氨基轉移酶、甘油三酯及低密度脂蛋白 (LDL)) 亦呈現顯著升高^[11][12]。

通過上述多種建模方法，我們得以在實驗室中“復刻"2 型糖尿病的病理進程，這為下一步——篩選和驗證各種治療策略，提供了不-可-或-缺的研究平臺。那么，針對 2 型糖尿病復雜的發病機制，目前有哪些主流的治療策略呢？

生活方式干預已被證明在預防糖尿病方面非常有效。在無藥物干預的情況下，體育鍛煉、代謝營養治療及體重管理等可使糖化血紅蛋白水平降低 0.3% 至 2%，某些情況下甚至能實現糖尿病緩解^[3]。

2 型糖尿病的經典治療靶點包括 GLP-1、DPP-4 和 SGLT2，這些靶點在調節葡萄糖穩態和增強胰島素敏感性方面發揮著關鍵作用。

GLP-1 最-顯著的生理效應在于其促胰島素分泌活性：該物質僅在高血糖狀態下增強胰島素分泌，從而最大限度降低低血糖風險。此外，它還能抑制 α 細胞分泌胰高血糖素——這一過程可能受局部 δ 細胞來源的生長抑素調控。 大量研究已利用 GLP-1 的降糖效應治療 2 型糖尿病。然而，天然 GLP-1 的治療潛力受限于其半衰期短且需通過非口服途徑給藥^[13]。

為突破這些限制，已開發出兩種藥理學策略：二肽基肽酶 -4 (DPP-4) 抑制劑 (通過抑制蛋白水解降解來提高內源性 GLP-1 水平) 和 GLP-1 受體激動劑(結構類似肽類，可激活 GLP-1 受體，皮下注射后在體內具有持久活性)^[13]。

相較之下，鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑是通過腎臟機制發揮作用，阻斷腎近曲小管的葡萄糖重吸收，從而增加糖尿并降低血糖濃度^[14]。近期心血管結局研究證實，特定鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑與 GLP-1 受體激動劑可顯著降低心腎事件風險。

               

圖 3. GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑和 SGLT2 抑制劑的作用機制^[15]。

目前尚無任何藥物被 FDA 證實可用于預防 2 型糖尿病的特定適應癥。不過，一些降血糖藥二甲雙胍 (Metformin)、α- 葡萄糖苷酶抑制劑 (AGIs)、噻唑烷二酮類藥物 (TZDs)、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑 (SGLT-is, 分為兩類：SGLT-2i 和 SGLT-1 與 SGLT-2 雙重抑制劑，SGLT-1/2i) 和胰高血糖素樣肽 -1 (GLP-1) (活性成分是GLP-1) 已被研究證明可以預防 2 型糖尿病^[3]。

二甲雙胍是第一個研究其降低 2 型糖尿病風險的降糖藥，在 DPP 和 IDPP 試驗中，二甲雙胍分別使 2 型糖尿病風險降低 31% 和 26.5%。二甲雙胍在預防糖尿病方面得到了充分的研究，并被美國糖尿病協會推薦用于T2D高風險患者^[3]。然而，就降低糖尿病風險而言，它可能不如利拉魯肽、索馬魯肽或 TZDs 有效 (無直接的對比研究)。

2 型糖尿病的患病率顯著上升，有效管理需要個性化策略，將生活方式干預 (如體育鍛煉和代謝營養治療) 與藥物治療相結合。動物模型的建立可以成為闡明疾病病理生理機制和推動藥物研發的關鍵途徑。MCE 可提供高質量的誘導糖尿病模型的造模產品以及助力糖尿病治療的活性小分子、蛋白大分子。助力糖尿病研究，我們在行動！

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