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科研助攻｜ AI 如何成為藥物發現“加速器”

閱讀：174 發布時間：2025-11-20

本期將探討 AI 在藥物研發中的演進，AI 在虛擬篩選與化合物合成中的作用，以及產生實際應用價值的典型案例。

在藥物發現中，傳統濕實驗具有實驗周期長、測試成本高、苗頭物命-中-率低的特點^[1]。計算工具憑借算法的快速進步，在降低藥物發現的成本與風險的同時顯著提升了研究通量，已成為藥物開發的關鍵手段^[2]。人工智能 (Artificial Intelligence，AI) 在分析復雜生物系統、識別疾病生物標志物與潛在藥物靶點、模擬藥物-靶點相互作用、預測化合物安全性/有效性和優化臨床試驗管理等方面顯示出重要價值^[3]。

Section.01

藥物研發中的 AI

近年來，基于 AI 的生物分析算法發展迅猛。這些算法通過構建模擬人類智能的系統，可高效處理生物網絡數據，實現分類、聚類及預測等功能。憑借該能力，AI 可通過基因互作網絡解析癌癥的復雜性，深化對致癌機制的理解并揭示新型抗癌靶點^[4]。自 2018 年起，AI 在制藥領域的應用已從概念階段 ("0") 邁入實際應用階段 ("1")。2024 年，諾貝爾物理學獎授予了機器學習 (ML) 中人工神經網絡的開創性進展——該技術正是驅動當前深度學習 (DL)、自然語言處理 (NLP) 和計算機視覺等 AI 方法的核心基礎^[5]。

圖 1. AI 在藥物研發中的技術發展簡述^[5]。

如今，AI 分析海量數據的能力正在重塑藥物開發格局。從靶點識別、藥物發現、臨床前研究、臨床試驗到監管審評與上市后監測，AI 技術在整個研發鏈條中均展現出顯著優勢。這一變革潛力已促使制藥企業、生物技術公司和研究機構廣泛采用 AI 技術，以突破傳統方法的局限^[3]。

圖 2. AI 在藥物研發管線中的應用概述^[3]。

Section.02

AI 與藥物研發：多元化應用

AI 在虛擬篩選中的應用

虛擬篩選通過計算分析大型化合物庫，以識別對特定生物靶點具有高結合潛力的化合物。機器學習 (ML) 模型為基于配體的虛擬篩選 (LBVS) 提供了*助力，其中定量構效關系 (QSAR) 模型利用已知的配體特性來預測新的候選化合物。近年來，隨著新型分子表征方法和深度學習 (DL) 架構的發展，QSAR 領域迎來了 AI 革命。深度 QSAR 技術現已能夠高效篩選超大規模化合物庫，并常與藥效團建模或分子對接技術結合使用。

分子對接技術則利用蛋白質三維結構來識別潛在抑制劑，構成了基于蛋白結構的虛擬篩選 (SBVS) 的基礎。AI 的進步優化了分類方法、結合口袋發現以及用于評估配體-蛋白質親和力的評分函數。新興的基于 DL 的評分函數，特別是卷積神經網絡 (CNN) 模型正在虛擬篩選中嶄露頭角，其通過處理海量數據并識別與靶標有效結合相關的結構特征而獲得廣泛應用^[6]。

圖 3. 基于 DL 模型預測蛋白和小分子結合的流程圖^[7]。

AI 驅動的化合物合成規劃

在小分子藥物研發中，化學合成仍是主要瓶頸之一，這一過程技術含量高且極為耗時費力。計算機輔助合成規劃 (CASP) 和有機化合物的自動化合成能夠幫助化學家從重復性勞動中解放出來，使其能夠專注于更具創新性的工作。

現代 CASP 工具基于早期采用邏輯啟發式的規則系統，通過逆合成分析有效確定最佳反應路徑。新突破顯示，Transformer 模型已成功應用于合成規劃的關鍵環節，包括逆合成分析、區域選擇性和立體選擇性預測，以及反應指紋提取^[3]。

盡管純數據驅動的 AI 方法最初在復雜合成規劃的可靠性方面引發擔憂，但這一挑戰推動了穩健混合系統的開發——將 AI 與成熟的化學規則智能結合。RetroExplainer 它提出了一種可解釋的深度學習框架，將逆合成概念化為分子組裝過程。這一創新方法不僅展現出優于傳統方法的性能，還通過定量歸因分析實現了前-所-未-有的可解釋性，使決策過程透明化^[8]。

圖 4. RetroExplainer 流程概述^[8]。

Section.03

AI 藥物發現：研究案例

GeminiMol DL 模型加速大規模藥物發現

GeminiMol 將構象空間特征融入分子表征學習，旨在捕捉分子結構與構象空間之間的復雜關聯。該模型在 67 個分子特性預測、73 個細胞活動預測和 171 個零樣本任務 (包括虛擬篩選和靶標識別) 中，利用構象信息的模型顯示出優于傳統表征方法的性能^[9]。基于分子構象空間相似性描述符的對比學習框架是訓練分子表征模型的有效策略，該策略能夠快速探索化學空間并促進新的藥物發現范式。

圖 5. 通過分子間對比學習框架訓練分子構象空間表征模型 GeminiMol^[9]。

虛擬篩選驅動的 MYH9 抑制劑的高效鑒定

研究人員通過計算機虛擬篩選技術初步鑒定出可與 Human MYH9 蛋白特異性結合的小分子化合物。隨后采用 CCK-8 細胞增殖 (HY-K0301) 檢測法系統評估了這些化合物對原代小鼠軟骨細胞增殖活性的影響，并運用 β- 半乳糖苷酶染色法 (HY-K1089) 檢測其對細胞衰老進程的調控作用。在此基礎上，研究團隊進一步建立了小鼠骨關節炎 (OA) 模型，對這些化合物的治療效果進行了體內驗證。最終研究發現，4,5-dicaffeoylquinic acid 能夠有效阻斷 DPP4 與 MYH9 之間的蛋白相互作用，顯著改善由 DPP4 過表達所導致的小鼠創傷后骨關節炎及衰老相關性骨關節炎的病理進程^[10]。

圖 6. 靶向人 MYH9 的藥物篩選方案^[10]。

MCE AI 驅動藥物篩選平臺

虛擬篩選通常依賴于計算機模擬和分子對接技術，通過計算分子間的相互作用來預測化合物的生物活性。AI 藥物篩選是一種結合 AI 技術與計算化學的高通量篩選方法，廣泛應用于蛋白結構預測、新藥研發和分子設計與優化等領域。其主要目的是利用機器學習 (Machine Learning，ML) 算法分析大量數據，從中學習規律，生成 AI 打分函數，以此提高篩選效率，加速候選藥物的發現過程。

MCE AI 藥物篩選平臺綜合使用分子對接、機器學習、分子動力學模擬等方法，借助高性能服務器，能夠在最短數小時內完成數千萬分子的篩選，真正實現快速、高效！

圖 7. AI 技術在藥物發現中的應用。

Section.04

小結

總體而言，AI 是*的“加速器"，AI 技術的不斷進步正在大大提高藥物開發的效率。但生物學系統的復雜性決定了實驗驗證仍是金標準。未來的突破將依賴于“干濕結合"(AI+ 自動化實驗) 的協同迭代，而非單一技術的替代。

產品推薦

DNA 編碼化合物庫合成與篩選

DNA 編碼化合物庫 (DNA Encoded compound Library，DEL) 技術作為新穎、*的苗頭化合物發現引擎，可快速從幾千萬至數十億分子中，遴選出結構新穎、具有潛在成藥性的化合物，大大縮短藥物研究周期，降低研發成本。在 DEL 庫中，每一個分子砌塊 (Building Block) 都由一段已知唯-一的 DNA 序列進行標記，通過 DNA 兼容反應和組合化學模式，歷經數個循環即可獲得上億 DEL 分子。數十億化合物可以混合在一管中篩選，最終通過高通量測序技術，解碼 DEL 分子的專屬 DNA 標簽，快速獲得針對靶點的苗頭化合物信息。

50K Diversity Library (HY-L901)

由 50,000 種類藥化合物組成。本多樣性庫具備新穎性、類藥性，結構多樣性等特點，庫中化合物可重復供應，是新藥研發的有力工具，可以廣泛地應用于高通量篩選 (HTS) 和高內涵篩選 (HCS)。

5K Scaffold Library (HY-L902)

由 5,000 種類藥化合物組成，每種化合物代表一種結構骨架，最-大-程-度保證了庫的結構多樣性。庫中的化合物均經過 MedChem & PAINS filters 篩選，剔除了不合適的化學結構，避免“目標錯誤"。本庫化合物數量少但結構足夠多樣，是藥物篩選的有力工具。

3D Diverse Fragment Library (HY-L903)

由 5,196 個非平面片段分子組成 (平均 Fsp3 值為 0.58)，超過 4,700 個片段至少包含一個手性中心。本庫設計的關鍵元素是 3D 結構、多樣性、生物反應性等，有效提高了片段潛在生物活性，為基于片段的藥物發現提供了更高的片段命中概率。

Drug Fragment Library (HY-L904)

MCE Drug Fragment Library 由 1,000 個藥物片段組成。這些藥物片段來自 2,946 個 FDA 已批準的藥物分子，同一藥物的不同片段可以出現在其他藥物中，這些片段和 PK/PD 性質存在一定的相關性，基于片段的篩選可以為后續優化結構預留出足夠的化學空間，該化合物庫是 FBDD（基于片段的藥物設計）藥物篩選的必-備工具。

Natural Product-like Library (HY-L905)

MCE Natural Product-like Compound Library 由 5,000 個來自類藥庫的類天然產物化合物組成，庫中每個分子含有天然產物關鍵骨架 (42 個) 或者和天然產物的谷本相似系數大于 0.6，且Natural-likeness scoring > -2，該化合物庫同時具備類藥性和新穎性，庫中化合物可重復供應，是新藥研發的有力工具，可以廣泛地應用于高通量篩選 (HTS) 和高內涵篩選 (HCS)。

[1] Chen W, et al. Artificial intelligence for drug discovery: Resources, methods, and applications. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Feb 18;31:691-702.

[2] Wu Y, et al. The role of artificial intelligence in drug screening, drug design, and clinical trials. Front Pharmacol. 2024 Nov 29;15:1459954.

[3] Zhang K, et al. Artificial intelligence in drug development. Nat Med. 2025 Jan;31(1):45-59.

[4] You Y,et al. Artificial intelligence in cancer target identification and drug discovery. Signal Transduct Target Ther. 2022 May 10;7(1):156.

[5] Chen Fu et al. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2025, 101248, ISSN 2095-1779.

[6] Ocana A, et al. Integrating artificial intelligence in drug discovery and early drug development: a transformative approach. Biomark Res. 2025 Mar 14;13(1):45.

[7] Wu J, et al. Large-scale comparison of machine learning methods for profiling prediction of kinase inhibitors. J Cheminform. 2024 Jan 30;16(1):13.

[8] Wang Y, et al. Retrosynthesis prediction with an interpretable deep-learning framework based on molecular assembly tasks. Nat Commun. 2023 Oct 3;14(1):6155.

[9] Wang L, et al. Conformational Space Profiling Enhances Generic Molecular Representation for AI-Powered Ligand-Based Drug Discovery. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct;11(40):e2403998.

[10] Li X, et al. Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) Exacerbates Osteoarthritis Progression in an Enzyme-Independent Manner. Adv Sci (Weinh). 2025 Feb;12(6):e2410525.

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