RTKs 家族由保守的結構域構成，即具備配體結合位點的細胞外結構域、單次跨膜的疏水 α 螺旋區(qū)，以及擁有酪氨酸蛋白激酶 (PTK) 活性的細胞內結構域^[1][2]。

• 細胞外結構域：具備配體 (生長因子) 結合位點，負責識別并結合特定配體。此部分包含多種具有特定氨基酸序列的結構域，例如富半胱氨酸結構域、酸性結構域、免疫球蛋白樣結構域等。

• 跨膜區(qū)：通常為單次跨膜的疏水 α 螺旋區(qū)，起到連接胞外區(qū)與胞內區(qū)的作用。

• 細胞內結構域：含有酪氨酸蛋白激酶活性域，借助自磷酸化以及對下游信號蛋白的磷酸化來啟動信號轉導。

RTKs 的激活是一個多維度的過程，受外部配體可及性與內在受體構象動力學之間微妙平衡的影響^[1][3]。在分子層面上，RTKs 激活并非單一的事件，而是不同調節(jié)機制的匯聚，這些機制反映了它們所調控的復雜生物系統(tǒng)。

 激活機制：配體結合首先促使受體二聚化，解除激酶域的自抑制狀態(tài)；接著觸發(fā)受體間的自磷酸化反應，在胞內區(qū)形成磷酸化酪氨酸殘基，進而穩(wěn)定激酶的活性構象。這些磷酸化位點充當分子錨點，特異性地招募含有 SH2 或 PTB 結構域的下游信號適配蛋白 (如 Grb2、SOS)。激活后的信號蛋白隨后啟動 Ras - MAPK、PI3K - Akt 等核心信號級聯(lián)通路，最終通過信號放大精確調控細胞增殖、分化等關鍵生理過程。

人類體內已鑒定出 58 種 RTKs，這些蛋白依據(jù)其細胞外結構域的組成差異被劃分為 20 個家族，其獨特的結構特征決定了它們在細胞信號傳導中功能的多樣性 (圖 1)^[1][3]。同一家族的成員通常能夠識別并結合相同或結構相似的配體，從而激活特定的下游信號通路。

               

圖 3. 20 種受體酪氨酸激酶的結構^[3]。

下面我們重點介紹下 RTKs 中的表皮生長因子受體 (EGFR/ErbB)、腎上腺素受體 (Eph) 和成纖維細胞生長因子受體 (FGFR)。

表皮生長因子受體 (EGFR/ErbB) 家族由四種高度同源的受體酪氨酸激酶構成，涵蓋 ErbB - 1 (HER1/EGFR)、ErbB - 2 (HER2/Neu)、ErbB - 3 (HER3) 和 ErbB - 4 (HER4)。這些受體在間充質、上皮及神經(jīng)元來源的組織中廣泛表達，通過調控細胞的增殖、分化和存活，參與多種生理過程^[4]。

EGFR 家族成員具備保守的跨膜結構，包含 N 端糖基化的胞外配體結合域、疏水跨膜區(qū)、近膜調節(jié)區(qū)、胞內酪氨酸激酶域以及 C 端尾部。

EGFR 不僅在上皮細胞、膠質細胞、肌肉細胞和神經(jīng)元細胞譜系的確定方面至關重要，而且在惡性轉化等病理過程中也發(fā)揮著關鍵作用。其過表達已被公-認為是與各種腫瘤類型相關的最-常見的細胞失調現(xiàn)象之一^[6]。

Eph 受體是目前已知的受體酪氨酸激酶 (RTKs) 中最-大的家族，其配體為產(chǎn)生促紅細胞生成素的肝癌受體相互作用蛋白 (Ephrins)^[7]。在哺乳動物中，該家族已鑒定出 14 個成員。依據(jù)序列同源性、配體結合特性以及結構差異，它們被系統(tǒng)地劃分為 EPHA (包含 EPHA1 - 8 及 EPHA10) 和 EPHB (包含 EPHB1 - 4 及 EPHB6)。

從分子結構角度而言，Eph 受體具備高度保守的跨膜特征。其胞外區(qū)由 N 端球狀配體結合域、富含 20 個半胱氨酸的連接區(qū)以及兩個纖連蛋白 Ⅲ 型重復區(qū)構成。其中，球狀結構域決定了配體結合的亞族特異性。跨膜區(qū)由疏水氨基酸組成，而胞內區(qū)則涵蓋酪氨酸激酶活性域 (TK)、介導受體寡聚化的 SAM 結構域以及參與突觸后信號復合體組裝的 PDZ 結合基序^[8]。

Eph 受體不僅在調節(jié)胚胎發(fā)育、組織邊界形成以及腫瘤細胞存活等過程中發(fā)揮著關鍵作用，還在動脈粥樣硬化、心肌再生等心血管疾病的干預方面展現(xiàn)出潛在的治療價值。

成纖維細胞生長因子受體 (FGFR) 是一類具有高度保守性的跨膜酪氨酸激酶受體，能夠特異性地與成纖維細胞生長因子 (FGF) 蛋白家族的不同配體相結合。在脊椎動物中，已鑒定出五種不同的膜 FGFR，它們均隸屬于酪氨酸激酶超家族 (FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5)^[9]。其中部分受體與病理狀況存在關聯(lián)，例如 FGFR3 中的點突變可經(jīng)由組成型激活受體，進而引發(fā)軟骨發(fā)育不全。

FGFR 家族是發(fā)育過程中最-為關鍵的旁分泌因子組之一，能夠精確調控中胚層分化、血管生成、肢體形態(tài)發(fā)生以及多種組織細胞的命運抉擇。 

RTKs 通過調控細胞增殖、存活、遷移以及血管生成等關鍵通路，維持機體的正常生理穩(wěn)態(tài)。但在癌癥的發(fā)生與發(fā)展過程中，RTKs 的異常激活是驅動腫瘤惡性轉化的核心機制之一。

在癌細胞中，RTKs 的失調主要由功能獲得性突變、過表達與基因組擴增、染色體重排、激酶結構域重復以及自分泌/旁分泌激活這五種機制介導^[3][10]。這些機制會致使 RTKs 發(fā)生持續(xù)性磷酸化，進而過度激活下游的致癌信號通路，打破細胞生長與死亡的平衡，最終引發(fā)腫瘤轉移、血管生成以及治療耐藥性。

圖 7. RTKs 失調機制^[3]。

首先，EGFR 的突變主要集中于激酶結構域的保守區(qū)域 (外顯子18 - 21)^[11]。例如，L858R 突變能夠穩(wěn)固激酶的活性構象，使激酶無需二聚化便可持續(xù)激活下游 RAS/MAPK 信號通路，進而促進肺癌細胞的增殖^[12]。此外，EGFR 的非激酶結構域突變同樣存在致癌的可能性。例如，在膠質母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的胞外結構域 P596L 和 G598V 突變會阻礙受體內吞過程，延長其信號傳導的持續(xù)時間，從而導致對酪氨酸激酶抑制劑 (如厄洛替尼) 的敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性^[13][14]。

其次，腫瘤中 FGFR 的失調主要體現(xiàn)為基因擴增，其次是突變和重排^[15][16]。在 FGFR 家族中，F(xiàn)GFR1 和 FGFR4 的擴增頻率最-高，由 FGFR1 擴增引發(fā)的癌癥包括激素受體陽性、人表皮生長因子受體 2 陽性和三陰性乳腺癌等^[17]。當然，FGFR1 也會出現(xiàn)激活突變，最-常見的是位于激活結構域的 N546K 和 K656E 突變，這些突變會致使體外激酶的激活和轉化增加。同時，FGFR 基因融合也可通過染色體重排或易位發(fā)生，進而導致受體二聚化和激活增加，以及 FGFR 或其融合伴侶基因的表達失調。FGFR1 - 3 的融合涉及多種不同的伴侶基因，并且已在多種癌癥中被檢測到，包括乳腺癌、尿路上皮癌、膠質母細胞瘤、頭頸部鱗狀細胞癌等。在這些癌癥中，大多數(shù) FGFR 融合發(fā)生在框架內，以產(chǎn)生功能性嵌合蛋白。

總之，EGFR 不同結構域的突變及多樣化的 FGFR 異常激活，使其成為極-具潛力的抗癌關注點。

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