PLX5622

MCE 國際站：PLX5622

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-114153

CAS：1303420-67-8

純度：99.95%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 6 個月 -20°C 1 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：PLX5622 是高度選擇性的、能透過血腦屏障的、口服有效的 CSF1R 抑制劑 (IC50= 0.016 μM; Ki= 5.9 nM)，可用于病程發展前和過程中，擴大的和特異性的小膠質細胞的清除。PLX5622 具有較好的藥理學特性。PLX5622 大多通過飼料 (HY-114153C) 自由飲食的方式進行使用。

生物活性：PLX5622 是一種高選擇性腦滲透劑和口服活性 CSF1R 抑制劑（IC₅₀=0.016 μM；K_i=5.9 納米）。 PLX5622 允許在病理學發展之前和期間進行擴展和特定的小膠質細胞消除。 PLX5622 在多種動物中表現出理想的藥代動力學特性^[1][2]。 IC50 和目標：IC50：0.016 μM (CSF1R)； Ki：5.9 nM (CSF1R)^[1][2] 體外： PLX5622（1-20 μM ; 3 天）有效耗盡小膠質細胞而不影響小腦切片中的少突膠質細胞或星形膠質細胞。 PLX5622（4 μM；3 天）導致 NG2+ 或 PDGFRα+ 細胞減少 30-40%，在 20 μM 時增加到 90-95%。在暴露于 1 μM 或 2 μM PLX5622 的切片中沒有觀察到 NG2+ 或 PDGFRα+ OPC 的減少，盡管小神經膠質細胞大量耗盡 (~95%)^[3]。 體內： PLX5622 在臨床前研究中的藥效學
PLX5622（1200 ppm；食物；3 周或 3 天；成人 C57 /Bl6 野生型小鼠）在治療 3 天后導致約 80% 的小膠質細胞丟失，在治療 3 周后導致 99% 的小膠質細胞丟失。 PLX5622（3 個月大的成年 C57/Bl6 野生型小鼠；飲食 3 周）減少皮質、紋狀體、小腦和海馬體中的小膠質細胞^[4]。
PLX5622（50?mg/kg ；腹膜內注射；每天一次（新生大鼠）或兩次（成年大鼠）；共 14 天）在治療后 3 天內消耗小膠質細胞 80-90%，到 7 天增加到 > 90%。在 PLX5622 治療 14 天后，新生兒和成人的小膠質細胞均耗盡 > 96%，同時保留基線星形膠質細胞數量。 （每日單次注射懸浮于 5% 二甲基亞砜中的 0.65% PLX5622 和 0.01?M PBS 中的 20% Kolliphor RH40 足以清除新生兒小膠質細胞，成人清除需要每天注射兩次）^[5]。
PLX5622（在 AIN-76A 標準飼料中配制，劑量為 1200 mg/kg；持續 28 天）導致 14 個月大的 5xfAD 小鼠整個中樞神經系統的小膠質細胞減少^[6]。

PLX5622 在臨床前物種中的藥代動力學^[1]
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PLX5622 灌胃給藥懸浮液的制備^[1]
PLX5622 溶解在 DMSO 中，濃度是最終加藥溶液的 20 倍。化合物儲備避光。每周制備新鮮儲備。
稀釋劑的成分通常提前一天或更長時間準備，因為它們需要溶解的時間：a) 2% 羥丙基甲基纖維素 (HPMC)：將 2.0 g 粉末放入 100 mL 去離子水中； b) 25% 聚山梨酯 80 (PS80)：將 25 g 粉末放入 100 mL 去離子水中。制備 100 mL 稀釋劑，將 25 mL 的 2% HPMC 儲備液（最終 0.5%）和 4 mL 的 25% PS80 儲備液（最終的 1%）添加到 71 mL 去離子水中，最終得到 100 mL。與化合物混合后的最終成分：0.5% HPMC , 1% PS80, 5% DMSO。
在每個給藥日，化合物原液按如下方式稀釋 20 倍：將 19 體積的稀釋劑量入管中，并添加 1 體積的 20x 化合物/DMSO 儲備液。蓋上蓋子，倒置混合管中的內容物，放入超聲水浴中制成均勻懸浮液。

體外：PLX5622（1-20 μM；3 天）可有效消除小腦切片中的小膠質細胞，而不會影響少突膠質細胞或星形膠質細胞。PLX5622（4 μM；3 天）可使 NG2+ 或 PDGFRα+ 細胞減少 30-40%，在 20 μM 時則增加至 90-95%。盡管小膠質細胞大量（~95%）消除，但暴露于 1 μM 或 2 μM PLX5622 的切片中未觀察到 NG2+ 或 PDGFRα+ OPC 減少[3]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：PLX5622 在臨床前研究中的藥效學 PLX5622（1200 ppm；喂食；3 周或 3 天；成年 C57/Bl6 野生型小鼠）導致治療 3 天后小膠質細胞損失約 80%，治療 3 周后小膠質細胞損失 99%。PLX5622（3 個月大的成年 C57/Bl6 野生型小鼠；喂食 3 周）可減少皮質、紋狀體、小腦和海馬中的小膠質細胞[4]。PLX5622（50 mg/kg；腹膜內注射；每天一次（新生大鼠）或兩次（成年大鼠）；共 14 天）在治療 3 天內可使小膠質細胞減少 80-90%，7 天內增加到 90% 以上。經過 14 天的 PLX5622 治療后，新生兒和成年人的小膠質細胞消耗率均超過 96%，同時保持了基線星形膠質細胞數量。（每天一次注射懸浮在 5% 二甲基亞砜和 20% Kolliphor RH40 中的 0.01?M PBS 中的 0.65% PLX5622 足以消耗新生兒小膠質細胞，而消耗成年人小膠質細胞則需要每天注射兩次）[5]。PLX5622（以 1200 mg/kg 的 AIN-76A 標準飼料配制；持續 28 天）可導致 14 個月大的 5xfAD 小鼠中整個中樞神經系統的小膠質細胞減少[6]。 PLX5622在臨床前物種中的藥代動力學[1] 物種 IV PO (管飼) 劑量(mg/kg) AUC0-∞(ng?hr/mL) CL(mL/min/kg) Vss(L/kg) t1/2(hr) 劑量(mg/kg) AUC0-∞(ng?hr/mL) Cmax(ng/mL) F 小鼠 1.92 15,500 2.1 0.34 2.6 45 215,000 26,300 59% 大鼠 (雄性) 1.13 2,630 7.7 1.2 2.3 45 99,600 12,000 95% 大鼠 (雌性) 1.13 5,110 3.7 1.0 3.9 45 181,000 15,600 89% 狗 1.00 6,230 3.0 2.3 15 45 96,500 3,630 34% 猴 1.35 2,100 11 1.6 2.2 ND ND ND PLX5622 管飼給藥混懸液的制備[1] 將 PLX5622 溶解在 DMSO 中，濃度為最終給藥溶液的 20 倍。化合物原液避光保存。每周制備新鮮原液。稀釋劑的成分通常提前一天或更長時間制備，因為它們需要時間才能溶解：a) 2% 羥丙基甲基纖維素 (HPMC)：將 2.0 g 粉末加入 100 mL 去離子水中；b) 25% 聚山梨醇酯 80 (PS80)：將 25 g 粉末加入 100 mL 去離子水中。要制備 100 mL 稀釋劑，將 25 mL 2% HPMC 原液（最終濃度為 0.5%）和 4 mL 25% PS80 原液（最終濃度為 1%）加入 71 mL 去離子水中，最終濃度為 100 mL。與化合物混合后的最終組成為：0.5% HPMC、1% PS80、5% DMSO。在每個給藥日，化合物原液按如下方式稀釋 20 倍：將 19 倍體積的稀釋劑倒入試管中，然后加入 1 倍體積的 20x 化合物/DMSO 原液。蓋上蓋子，倒置試管內容物，然后將其放入超聲波水浴中，以形成均勻的懸浮液。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：0.016 µM (CSF1R); Ki: 5.9 nM (CSF1R)[1][2]

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參考文獻：

[1]. Spangenberg E, et al. Sustained microglial depletion with CSF1R inhibitor impairs parenchymal plaque development in an Alzheimer's disease model. Nat Commun. 2019 Aug 21;10(1):3758.
[2]. Lee S, et al. Targeting macrophage and microglia activation with colony stimulating factor 1 receptor inhibitor is an effective strategy to treat injury-triggered neuropathic pain. Mol Pain. 2018 Jan-Dec;14:1744806918764979.
[3]. Badimon A, et al. Negative feedback control of neuronal activity by microglia. Nature. 2020;586(7829):417-423.
[4]. Andrew J. Riquier, et al. Astrocytic response to neural injury is larger during development than in adulthood and is not predicated upon the presence of microglia, Brain, Behavior, & Immunity-Health, Volume 1, 2020, 100010, ISSN 2666-3546.
[5]. Liu Y, et al. Concentration-dependent effects of CSF1R inhibitors on oligodendrocyte progenitor cells ex vivo and in vivo. Exp Neurol. 2019;318:32-41.
[6]. Spangenberg EE, et al. Eliminating microglia in Alzheimer's mice prevents neuronal loss without modulating amyloid-β pathology. Brain. 2016;139(Pt 4):1265-1281.

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