Tofacitinib

MCE 國際站：Tofacitinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-40354

CAS：477600-75-2

中文名稱：托法替尼

Synonyms：托法替尼; Tasocitinib; CP-690550

純度：99.99%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Tofacitinib是 JAK3/2/1 抑制劑，IC50 分別為1，20 和 112 nM。

生物活性：Tofacitinib 是一種可口服的 JAK3/2/1 抑制劑，IC₅₀ 分別為 1、20 和 112 nM。

體外：托法替尼 (CP-690550) 檸檬酸鹽與 JAK3 和 JAK2 的潛在結合力分別為 2.2 nM 和 5 nM (Kd)。報告還包含托法替尼與 Camk1 (Kd 為 5,000 nM)、DCamkL3 (Kd 為 4.5 nM)、Mst2 (Kd 為 4,300 nM)、Pkn1 (Kd 為 200 nM)、Rps6ka2 (Kin.Dom.2-C-terminal) (Kd 為 1,400 nM)、Rps6ka6 (Kin.Dom.2-C-terminal) (Kd 為 1,200 nM)、Snark (Kd 為 420 nM)、Tnk1 (Kd 為 640 nM) 和 Tyk2 (Kd 為 620 nM) 的其他結合力[1]。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：與接受 PEG 治療的對照小鼠相比，接受托法替尼治療的動物產生的抗藥物抗體 (ADA) 明顯較少（初次免疫后五周，p[2]。根據之前的劑量反應研究，選擇 6.2 mg/kg 的日劑量托法替尼可抑制 80% 的后爪體積和血漿暴露，從而抑制 JAK1 和 JAK3 信號通路 >4 小時[3]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[2] 使用雌性 BALB/c 小鼠（6-8 周齡）。小鼠通過滲透泵輸注（Alzet Model 2004，0.25 μL/小時，28 天）接受聚乙二醇 300（100 mg/mL）中的托法替尼或單獨的載體（聚乙二醇 300）治療。免疫前四天，對小鼠進行麻醉并剃掉背部毛發。在背部做一個一厘米的切口，形成一個皮下口袋并插入泵。用傷口夾縫合切口部位。從第 0 天開始，每周給小鼠腹腔注射 SS1P 重組免疫毒素（RIT；5 μg/只小鼠）；對照組小鼠僅注射生理鹽水。在 SS1P 或載體免疫前每周抽取 50 μL 血液以獲取血清樣本。血清在分析前儲存在 ?80°C 下。大鼠[3] 在雌性 Lewis 大鼠中誘發佐劑性關節炎 (AIA)。根據后爪體積將大鼠隨機分組，并分配到托法替尼或載體治療方案。每個治療組有 7-8 只大鼠，以及正常的幼稚大鼠（每組 n=4），在開始治療后 4 小時、4 天或 7 天（分別為免疫后第 16、20 和 23 天）。托法替尼懸浮在 0.5% 甲基纖維素/0.025% Tween 20 中用于體內研究。免疫后第 16 天開始每日口服一次載體或托法替尼 (6.2 mg/kg)，持續至第 23 天。治療開始后第 4 天和第 7 天（分別在免疫后第 20 天和第 23 天）重新評估爪體積。對于微型計算機斷層掃描 (micro-CT) 成像以及爪組織中的酒石酸抗性酸性磷酸酶 (TRAP) 染色，在單獨的 Lewis 大鼠群中誘發 AIA。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：通過磁分離（CD4+ MACS 珠）從健康供體獲得的外周血單核細胞中富集人類 CD4+ 陽性細胞。使用板結合抗 CD3 和抗 CD28 抗體（各 5 ug/mL）激活 CD4+ 細胞 3 天，然后在 IL-2（50 U/mL）存在下再擴增 4 天。將細胞在 1% RPMI 中靜置過夜，并在指定濃度（5 nM、50 nM、500 nM；所有制劑中的 DMSO 濃度相同）下與托法替尼或 DMSO 對照預孵育 1 小時，然后用 IL-2（1000 u/mL）或 IL-12（100 ng/mL）激活 15 分鐘。將細胞（10×106/條件）溶解于 1% Triton-x 裂解緩沖液中，并將等量的細胞裂解物放入 NuPage Bis-Tris 凝膠中（4-12% 梯度）。將蛋白質轉移到硝酸纖維素膜上。使用 Odyssey 蛋白質印跡系統 [1] 用指示抗體進行檢測。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：激酶活性通過與專有標簽融合的選定激酶的競爭結合試驗來記錄。在存在和不存在測試化合物（例如托法替尼）的情況下，測量與固定的活性位點定向配體結合的激酶量，為配體結合提供 DMSO 對照的百分比。選擇 0 到 10 之間的活性進行 Kd 測定。樹狀圖表示由內部可視化工具 PhyloChem[1] 生成。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：JAK3 1 nM (IC50) JAK2 20 nM (IC50) JAK1 112 nM (IC50) Rock-II 3400 nM (IC50) Lck 3870 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Calama E, et al. Tofacitinib ameliorates inflammation in a rat model of airway neutrophilia induced by inhaled LPS. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Apr;43:60-67.
[2]. LaBranche TP, et al. JAK inhibition with tofacitinib suppresses arthritic joint structural damage through decreased RANKL production. Arthritis Rheum. 2012 Nov;64(11):3531-42.
[3]. Onda M, et al. Tofacitinib suppresses antibody responses to protein therapeutics in murine hosts. J Immunol. 2014 Jul 1;193(1):48-55.
[4]. Jiang JK, et al. Examining the chirality, conformation and selective kinase inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J Med Chem. 2008 Dec 25;51(24):8012-8.