Belnacasan

MCE 國際站：Belnacasan

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-13205

CAS：273404-37-8

Synonyms：VX-765

純度：99.99%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Belnacasan (VX-765) 是 VRT-043198 的口服生物活性前體，VRT-043198 是有效選擇性的 IL 轉換酶 (ICE)/caspase-1 抑制劑，對 caspase-1 的 Ki 值為 0.8 nM，對 caspase-4 的 Ki 值小于 0.6 nM。Belnacasan (VX-765) 作用于外周血單核細胞，可抑制 LPS 誘導的 IL-1β 和 IL-18 釋放，IC50 約為 0.7 μM。

生物活性：Belnacasan (VX-765) 是 VRT-043198 的口服生物活性前藥，是一種有效的選擇性 IL-converting enzyme (ICE)/caspase-1 抑制劑，具有caspase-1 和 caspase-4 的 K_i 分別為 0.8 nM 和小于 0.6 nM。 Belnacasan (VX-765) 抑制人 PBMC 釋放 LPS 誘導的 IL-1β 和 IL-18，IC₅₀ 為~0.7 μM^[1][2]。 

體內：Belnacasan 可減輕小鼠炎癥疾病模型中的炎癥反應[1]。Belnacasan (50-200 mg/kg) 可顯著降低血清 IL-1β 水平，最高可達 60%。值得注意的是，Belnacasan 對 LPS 誘導的 IL-1β 釋放的影響在 100 mg/kg 時達到穩定水平。Belnacasan (25-100 mg/kg × 2) 可顯著減輕耳部水腫。Belnacasan 還可劑量依賴性地降低耳部活檢樣本中的細胞因子、趨化因子和炎癥介質濃度[2]。Belnacasan (25-200 mg/kg) 可顯著延遲癲癇發作時間 1.5 至 2 倍 (p[3]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：小鼠[2] 通過口服管飼法將單劑量 Belnacasan（10、21、43 和 84 mg/kg）加入載體（25% Cremophor EL 水溶液）中。在給藥前以及給藥后 0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8 和 24 小時通過眶后竇采集血液樣本（約 0.25-0.3 mL）并處理為血漿。使用高效液相色譜/質譜法測定血漿樣本中 Belnacasan 和 VRT-043198 的濃度。使用 WinNonlin Pro 4.0.1 版進行非房室分析。大鼠[3] 使用雄性 Sprague-Dawley 大鼠（250-280 克）。將 Belnacasan (25、50、200 mg/kg) 溶解在 20% Cremophor 中，每天腹腔注射一次，連續 3 天。第四天，大鼠在海馬內注射海人酸前 45 分鐘和 10 分鐘接受 Belnacasan。相應的對照組在注射海人酸前同樣注射了載體。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將總共 2×105 個細胞/孔（100 μL 細胞懸浮液）分三次分布在平底 96 孔板中。將 50 μL Belnacasan（40 μM，RPMI 1640 培養基，含有 0.2% DMSO）或載體對照加入到相應的孔中。在 37°C 下孵育 30 分鐘后，加入 50 μL 稀釋于 RPMI 1640 培養基中的 LPS，最終濃度從 0.001 到 10 ng/mL 不等。將細胞放回 37°C 孵育箱中。在加入 LPS 4 小時后，從孔中取出 75 μL 上清液，以 1500 rpm 的速度離心 5 分鐘，使其澄清，然后儲存在 4°C 下直至進行測定。加入 LPS 后，將細胞放回 37°C 培養箱中，直至 24 小時，此時取出 100 μL 上清液，離心澄清，并儲存在 4°C 下。使用 ELISA 試劑盒檢測上清液中的 IL-1β、IL-6、IL-18 和 IL-1α[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：通過跟蹤用對硝基苯胺或 AMC標記的適當底物的水解速率來測定酶抑制，如下所示：ICE/caspase-1，suc-YVAD-對硝基苯胺；caspase-4，Ac-WEHD-AMC；caspase-6，Ac-VEID-AMC；caspase-3、-7、-8 和 -9，Ac-DEVD-AMC；以及顆粒酶 B，Ac-IEPD-AMC。將酶和底物在反應緩沖液 [10 mM Tris，pH 7.5、0.1% (w/v) CHAPS、1 mM 二硫蘇糖醇和 5% (v/v) DMSO] 中在 37°C 下孵育 10 分鐘。對于 caspase-3、-6、-9 和顆粒酶 B，將 8% (v/v) 的甘油添加到緩沖液中以提高酶的穩定性。使用熒光計監測底物水解速率。對組織蛋白酶 B 和胰蛋白酶進行測定[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：Caspase-1

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參考文獻：

[1]. Stack JH, et al. IL-converting enzyme/caspase-1 inhibitor VX-765 blocks the hypersensitive response to an inflammatory stimulus in monocytes from familial cold autoinflammatory syndrome patients. J Immunol. 2005 Aug 15;175(4):2630-4.
[2]. Wannamaker W, et al. (S)-1-((S)-2-{[1-(4-amino-3-chloro-phenyl)-methanoyl]-amino}-3,3-dimethyl-butanoyl)-2-carboxylic acid ((2R,3S)-2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)-amide (VX-765), an orally available selective interleukin (IL)-converting enzyme/caspase-1 inhibitor, exhibits potent anti-inflammatory activities by inhibiting the release of IL-1beta and IL-18. J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):509-16.
[3]. Ravizza T, et al. Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia. 2006 Jul;47(7):1160-8.