簡介藥物中的殘留溶劑系指在藥物活性成分（APIs）、輔料以及藥品加工過程中使用的，但在凈化工藝過程中未能去除的那部分溶劑。藥品中的雜質(zhì)主要分為三類，分別為：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。在藥品生產(chǎn)過程中常常會(huì)使用大量的溶劑，有時(shí)溶劑的使用是合成的關(guān)鍵，因?yàn)樗軌驔Q定藥品的特征，如晶形態(tài)、純度和溶解性能等。但是殘留溶劑沒有任何的療效，應(yīng)盡可能的去除，而且殘留量要符合ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)）指南的要求。ICH是控制藥品質(zhì)量、活性物質(zhì)、輔料以及藥品純度的標(biāo)準(zhǔn)之一。

ICH和美國藥典（USP）都制定相應(yīng)的指南來限制藥品中溶劑的使用量，其中ICH列出了三類對(duì)人體和環(huán)境有毒的溶劑。直至2008年，USP限制和測(cè)定的溶劑僅為二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯乙烯。為了和ICH保持一致，USP修改了第<467>章的內(nèi)容，且于2008年7月1日開始實(shí)施。現(xiàn)在該章包含了I、II、III類溶劑的全部清單以及各溶劑鑒定、確證和定量的相關(guān)程序（見程序A、B、C部分）。本章既可應(yīng)用于所有使用并產(chǎn)生溶劑殘留的制品，又可適用于法定生產(chǎn)輔料、APIs、藥品的生產(chǎn)商。USP第<467>章建議殘留溶劑的分析方法采用配有火焰離子化檢測(cè)器（FID）和自動(dòng)頂空進(jìn)樣器（HS）的氣相色譜儀（GC）。新章節(jié)中測(cè)試樣品的溶劑殘留分為三個(gè)步驟，樣品篩查和鑒定（程序A），確證（程序B），定量測(cè)定（程序C）。如果生產(chǎn)廠家已經(jīng)掌握相關(guān)產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中所使用的特定溶劑信息，僅需要執(zhí)行C程序；如果使用的溶劑信息未知，那么所有的三個(gè)程序都必須運(yùn)行，從而定性、定量分析。如果在生產(chǎn)過程中僅使用了第III類溶劑，可采用干燥失重的方法來代替，但是如果II、III類溶劑同時(shí)存在，建議使用色譜技術(shù)進(jìn)行分析。

本應(yīng)用文獻(xiàn)采用壓力平衡的頂空進(jìn)樣系統(tǒng)將樣品引入GC-FID來分析所有三類溶劑的殘留。另外，本文討論了儀器的技術(shù)，同時(shí)也研究了稀釋劑的選擇，自始至終我們均采用兩種稀釋劑。

試驗(yàn)本應(yīng)用文獻(xiàn)使用的儀器設(shè)備是：配有FID檢測(cè)器和頂空進(jìn)樣系統(tǒng)（PerkinElmer TurboMatrix™ HS-40）的PerkinElmer® Clarus® 600 GC。TurboMatrix™ HS-40是一款基于壓力平衡的進(jìn)樣系統(tǒng)，該系統(tǒng)的樣品采集量是根據(jù)已知流速的氣體在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)入分析柱的體積來計(jì)算的。和其它頂空技術(shù)相比，壓力平衡的TurboMatrix™ HS具有精密度高、操作簡單及管路惰性化處理等優(yōu)點(diǎn)。該技術(shù)不需要?dú)怏w進(jìn)樣閥和其它活動(dòng)部件，從而減少了樣品與熱的金屬樣品環(huán)接觸，且不必維護(hù)活動(dòng)部件。TurboMatrix™ HS-40包括多位的樣品爐，該樣品爐具有重疊樣品瓶加熱的功能。重疊樣品瓶加熱功能使得GC柱溫箱一旦準(zhǔn)備好，第二個(gè)樣品就可以運(yùn)行進(jìn)樣操作，從而提供樣品通量。HS的操作條件見表1所示。

建立在高通量的TurboMatrix™ HS-40基礎(chǔ)上，Clarus600 GC具有同類產(chǎn)品最佳的降溫速度，從而減少了樣品運(yùn)行結(jié)束與下一個(gè)樣品進(jìn)樣之間的時(shí)間，這對(duì)于柱溫初始溫度接近室溫的方法非常有用。GC的具體操作條件見表2所示。

討論本應(yīng)用文獻(xiàn)分析了列表中的所有溶劑，并優(yōu)化了方法的分辨率和運(yùn)行時(shí)間。第<467>章中包含的所有溶劑在G16和G43色譜柱都獲得分離。另外，在多維分離時(shí)，每一類溶劑都使用了兩種稀釋劑，而稀釋劑的選擇是方法建立中非常重要的可變因素，同時(shí)材料和分析物的溶解性、沸點(diǎn)以及制藥公司所使用的溶劑種類等因素都應(yīng)該被考慮到。每一個(gè)分析物的響應(yīng)會(huì)隨著所選稀釋劑的改變而改變，因此選擇稀釋劑必須十分小心。一些典型的非極性溶劑使用水作為稀釋劑時(shí)，可以獲得非常好的響應(yīng)；但是一些極性溶劑則需要使用有機(jī)溶劑作為稀釋劑

結(jié)論新修訂<467>章是使USP殘留溶劑的分析方法與ICH制訂的方法一致。本文獻(xiàn)中，我們提供了I、II、III類溶劑鑒定、確證、定量的全面分析方法，所有目標(biāo)化合物都被分離，同時(shí)保持有效的分離度。TurboMatrix™ HS重疊樣品瓶加熱的功能使得一旦GC達(dá)到開始條件，體系即刻就運(yùn)行下一個(gè)進(jìn)樣程序。再者，本文獻(xiàn)使用Clarus 600 GC 的柱溫箱具有快速降溫的功能，從而減少了樣品與樣品之間的進(jìn)樣時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)了分析的高通量。清單中列舉了所有典型的殘留溶劑在G43和G16的兩維分離，它們分離時(shí)都使用了不同的稀釋劑，稀釋劑是基于測(cè)試物質(zhì)的溶解性和最不易揮發(fā)溶劑的沸點(diǎn)兩方面的因素來選擇的，同時(shí)結(jié)合了色譜柱的選擇性，可以使所有的I、II、III類溶劑得以分離。