免疫失調和抑郁癥之間的關系跨越了抑郁癥傳統診斷分類的“斷層線”。“斷層線”的一邊是許多病人被診斷為 MDD。另一邊是患者群體在原發性免疫紊亂的情況下表現出嚴重的抑郁癥狀，如類風濕關節炎、克羅恩病或系統性紅斑狼瘡，但這些患者不能被診斷為重度抑郁癥，而是“共病抑郁癥”。”共病抑郁癥“對免疫學診斷具有破壞性，因為免疫功能障礙可能導致抑郁癥(與臨床炎癥相關)，并且對常規抗抑郁藥無反應。但免疫調節劑可以改善重度抑郁癥患者的抗抑郁藥物療效。
    抑郁癥的發生   

• 免疫失調導致抑郁？

有大量證據表明免疫失調和抑郁是相互關聯的。如 MDD 與血液和腦脊液（CSF）中促炎細胞因子和急性期蛋白水平升高、適應性免疫反應降低、特異性免疫細胞類型的相對豐度差異、對自身免疫的偏向、小膠質細胞激活增加和其他免疫改變。


促炎細胞因子的升高
 
引起免疫激活會在短期到中期增加抑郁癥狀的比例。例如，在接受促炎細胞因子干擾素-α (IFNα)治療的肝炎患者中，約有三分之一在 4-48 周后出現了嚴重的抑郁癥狀。在許多 IFNα 治療后出現重性抑郁發作的患者中，使用 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）抗抑郁藥物可改善這些抑郁癥狀。另一個例子是，接種傷寒疫苗可使血液中 IL-6 水平升高，并在 24-48 小時內引起短暫的抑郁或煩躁癥狀。


 抗細胞因子和細胞因子受體抗體 

• 遺傳學與抑郁癥

疾病和特定基因 DNA 變異之間的聯系暗示了該基因的發病機制。在一項迄今為止 相對大的 MDD 研究中，對 MDD 全基因組關聯研究（GW AS）基因列表中的 44 個單核苷酸多態性 (SNPs) 的通路分析表明。許多與 GW AS 引起的 MDD 顯著相關的遺傳變異位于基因組的非編碼區，并富集在胎兒、成人腦組織和外周淋巴細胞的表觀遺傳活性調控位點，這表明 MDD 的遺傳風險可能通過適應性免疫系統和 CNS 表型表達。此外，在一項將抑郁癥 GW AS 與人腦蛋白質組數據整合的研究中發現，編碼嘌呤能受體 P2X7 的 P2RX7 基因變異可能導致抑郁癥。

   你是真正的抑郁患者嗎？   

• 生物標志物診斷

許多免疫標記物都有一定的能力來區分有抑郁癥的人和沒有抑郁癥的人，并量化免疫失調的水平。這些標志物包括 CRP、細胞因子水平、全基因組基因表達和特異性 mRNAs 的定量 PCR (qPCR)水平、體外 LPS 刺激細胞因子或基因表達水平和定量免疫細胞計數。 目前患有抑郁癥且耐藥的重度抑郁癥患者或無藥物治療的重度抑郁癥患者可以通過 mRNA 轉錄本與健康對照者和藥物治療期間緩解的患者進行區分。此外，6 種 mRNA (P2RX7、IL1B、IL6、TNF、CXCL12 和 GR) 的表達特征可將抗抑郁藥物治療耐藥的患者與那些有反應的患者區分開來，耐藥抑郁癥患者 IL1B、IL6、TNF 和 FKBP5 mRNA 水平升高，GR 水平降低。 除了蛋白質和基因，抑郁癥患者還有更多的白細胞、更多的中性粒細胞、更少的 T 淋巴細胞或 B 淋巴細胞。并且重度抑郁癥患者的 Treg 細胞較少，TH1 細胞和 TH17 細胞較多。

 
多種免疫標志物與重度抑郁癥（MDD）有關
 
在最近的一項研究中，基于重度抑郁癥患者 14 種血細胞類型的絕對計數，有可能識別出“炎癥性抑郁癥”患者的亞組，其特征是髓樣（中性粒細胞、單核細胞）或淋巴樣細胞（CD4+ T細胞）計數增加，并與 CRP 和 IL-6 水平增加、抑郁嚴重程度增加相關。 

• 具有診斷潛力的表型

與抑郁情緒和焦慮相似，快感缺乏在患有各種精神、神經或原發性炎癥疾病的個體中也能觀察到。在信息學、臨床和影像學研究中，有證據表明，快感缺乏、抑郁和作為獎賞處理和動機性行為為基礎的中邊緣多巴胺回路的功能之間存在聯系。 炎癥細胞因子已被證明對中邊緣多巴胺的傳遞有直接影響，而多巴胺的傳遞與為獲得獎勵而付出努力的意愿降低以及學習獎勵的能力降低有關。這種影響，至少在一定程度上，涉及到多巴胺前體可用性的減少，因為在人類和非人類靈長類動物的神經成像和體內微透析研究表明，炎癥細胞因子，如 IFNα，減少了腹側紋狀體的多巴胺釋放，與包括快感缺乏和精神運動遲緩在內的抑郁癥狀有關。在非人靈長類動物模型中，這種效應可以通過使用多巴胺前體左，旋，多，巴來逆轉。

 
炎癥的神經成像生物標志物

 通過影響動機行為和精神運動活動，炎癥對中樞多巴胺能傳遞的影響可能導致抑郁癥患者的身體活動減少，這增加了肥胖和相關代謝紊亂的風險。因為脂肪組織會積極分泌細胞因子，而肥胖與脂肪細胞分泌體的變化有關，這種變化會增加促炎細胞因子的產生，進一步導致全身炎癥。 值得注意的是通過藥理學和非藥理學方法 (例如運動) 阻斷炎癥對中樞多巴胺能途徑和身體活動的影響，可以減少或預防抑郁癥狀和相關的醫學共病。 

   抑郁癥帶來的影響   
精神癥狀除了影響抑郁癥患者的發病率和死亡率外，還表現出相比正常人兩到四倍的心血管疾病風險，并在共病心力衰竭、中風和外周動脈疾病期間預后較差。此外，重度抑郁癥與生物衰老有關：患者的白細胞端粒長度提前減少（細胞年齡的標志，可以預測幾種衰老相關疾病和早期死亡），生理應激和炎癥系統中與衰老相關的基因轉錄和分子分泌模式增加。 

釋放細胞因子(il - 1β)

 此外，促炎細胞因子水平的升高，以及活性氧（ROS），可能導致線粒體功能障礙和氧化代謝改變，這在許多情緒障礙患者中很明顯，并會導致生物衰老。慢性氧化應激，以 ROS 和活性氮物種升高或谷，胱，甘，肽水平降低為特征，在與促炎細胞因子水平升高相關的雙相障礙和其他神經精神或神經免疫障礙患者中，促炎細胞因子對小膠質細胞的激活進而導致活性氧中間體、促炎細胞因子、補體蛋白和蛋白酶的進一步釋放，導致慢性炎癥狀態，從而觸發或維持神經退行性過程。這些過程可能是雙相情感障礙患者認知障礙和發病率進展的基礎。 闡明炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙和神經可塑性受損之間的相互作用可能是預防疾病進展和改善結果的治療靶點的關鍵。

    抑郁治療   
針對免疫失調的新型抗抑郁藥物的發現和開發需要在精神病學、實驗醫學、生物標記物和診斷開發以及神經免疫學領域具有專業知識的研究人員之間的多學科合作。大多數免疫調節藥物可以改善原發性免疫紊亂患者的抑郁癥癥狀。  一種經測試具有抗抑郁作用的腦內滲透小分子藥物是Minocycline。Minocycline通過抑制 T 細胞、中性粒細胞和小膠質細胞的激活、遷移或增殖，抑制促炎細胞因子的釋放和增加抗炎和抗凋亡分子的釋放來調節免疫功能。此外，Minocycline通過減弱犬尿氨酸通路的表達，間接降低了犬尿氨酸通路促炎過程中產生的細胞因子，從而減少神經活性犬腎素代謝物的釋放。抑郁癥與這些代謝物的失衡有關。

 
Minocycline對犬尿嘌呤通路的多個成分有間接作用

 但大多數抗抑郁藥都有一個黑框警告，表明它們可能會增加兒童和青少年suicide念頭的風險。最近，抗 IL -17 受體單抗 brodalumab 被批準用于治療牛皮癬，但其與suicide意念有關。在高危人群中，任何新的免疫靶向治療對suicide意念的影響都需要量化。

 
免疫調節藥物的抗抑郁作用 


   總結   
免疫機制在至少一種重度抑郁癥患者的抑郁癥狀的病理生理學中發揮作用，并為神經精神病學中新的治療方法和個性化醫學方法的發展提供了線索，最終的目標是改善抑郁患者的治療效果。此外，免疫系統在其他一些精神疾病（如精神分裂癥）以及神經退行性疾病和其他神經疾病中也有，病理生理作用。 抑郁癥作為一種復雜的疾病，由基因到生活環境多種原因導致。因為我們是有著復雜心理的人類，我們共同生活在這個復雜而不完，美的世界，所以我們會有抑郁癥。希望每一個抑郁患者都能被世界溫柔以待。

 

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