代謝研究結果表明：（1）橋聯雙環烷類似物（3a–3f）均表現出優于苯環化合物2c的代謝穩定性。在小鼠肝微粒體（MLM）中半衰期提升5.0–7.5倍，在人肝微粒體（HLM）中提升3.9–13.7倍。 （2）立方烷類似物3g代謝穩定性分別較化合物2c提高了3.6倍和4.5倍，但其穩定性仍低于大多數雙環類似物，表明在該系列中橋聯雙環系統通常能賦予更優的代謝穩定性。

細胞膜滲透性實驗顯示：BCP（3a）和BCHex（3b）類似物的滲透性（164–202 nm/s）顯著高于苯環衍生物2c（115 nm/s）。水溶性測定結果顯示：在雙環類似物中，3a（BCP）的水溶性（36 μg/mL）較苯環類似物2c（6 μg/mL）提升6倍。

用sp3雜化的環烷基結構單元取代單取代苯環，能有效減少反應性代謝物的生成。這歸因于sp3 C-H鍵的氧化代謝通常生成無反應活性的醇類代謝物。這種更安全的代謝特征推動了人們對橋聯雙環系統作為環烷基拓展替代物的興趣。

CYP450酶通過“氧反彈”機制介導烷基結構氧化代謝生成羥基代謝物的過程

在確定雙環結構為代謝軟位點后，作者研究了在橋頭碳引入取代基以阻礙代謝、提高穩定性的策略。發現：氟代BCP衍生物4a在MLM和HLM中的代謝穩定性分別較2c提升130倍和40倍，其半衰期超過120 min。相較于未取代BCP類似物3a，化合物4a在MLM和HLM中的代謝穩定性分別提高24倍和7倍。

在橋頭碳引入了一系列取代基，包括鹵素、吸電子基團、給電子基團以及極性氫鍵供體，橋頭取代的BCP類似物能有效模擬對位取代的苯環類似物，從而將生物電子等排藥物設計理念的適用范圍拓展至雙取代苯體系。

為深入探究橋頭取代對代謝穩定性的影響，作者還將研究拓展至BCHex（5a）、BCHep（5b）和BCO（5h）的氟代類似物。與氟代BCP（4a）一致：所有氟代類似物均較其未取代對應物展現出顯著增強的代謝穩定性（MLM中4-18倍；HLM中3-10倍）。

苯環改造策略進階版1——氟代橋聯雙環結構

除了在橋頭引入氟取代基外，在橋連碳原子中引入雜原子（特別是氧）為增強橋聯雙環系統代謝穩定性開辟了另一種新途徑。研究發現：氧雜雙環類似物表現出顯著改善的代謝穩定性：其MLM半衰期為65.2至>120 min，遠長于其碳環前體和2c（分別僅為4.35–6.51 min和0.87 min）；HLM半衰期均超過120 min，表明氧原子的引入通過破壞細胞色素P450易攻擊的軟位點，有效減弱了氧化代謝。這凸顯了氧取代賦予的卓-越代謝抗性。MDCK滲透性實驗也揭示了氧雜雙環類似物的膜滲透性均高于苯環類似物2c，其中6b–6d的滲透性約為2c的3倍。

苯環改造策略進階版2——氧雜橋聯雙環結構

Surendran S, Raju S, Kalyani N, et al. Beyond Bioisosteres: Impact of Replacing a Benzene Ring with sp3-Rich Three-Dimensional Saturated Bridged Bicyclic Match Pairs on Biotransformation, Metabolic Stability, and Other ADME Profiles[J].J.Med.Chem.2025.DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c01879.

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