圖1 芳香胺C-N鍵直接脫氨官能化

傳統重氮鹽工藝因高爆炸風險、多步操作和底物限制，長期困擾制藥行業。新方法通過硝酸介導的N?O消除途徑，形成芳基陽離子等效活性物種，實現C-N鍵向C-X（鹵素/雜原子）和C-C鍵的高效轉化。（圖2）

關鍵優勢：

? 安全性提升：無需處理高活性芳基重氮鹽，實驗全程無爆炸風險

? 效率飛躍：對多氮雜環體系收率達50-83%，傳統方法幾乎無產出

? 操作簡化：一鍋法完成脫氨-官能化，無需分離中間體

圖2 芳香胺作為芳基供體的直接前體，并實現原位快速多樣化合成

薛小松團隊通過DFT計算證實N-硝胺中間體通過N?O擠出形成芳基陽離子，關鍵的N?O擠出步驟能壘僅為7.3kcal/mol。而傳統重氮鹽的分解往往能壘極低或近乎無壘，是一種“一觸即發”的、幾乎無法控制的解離過程。而本反應的7.3kcal/mol能壘，就像一個“安全閥”，確保反應是受控的、有速率限制的，而不是瞬間崩潰。這直接證明了該過程是一個“相對平緩的‘受控’過程”。

雜環兼容：適用于吡啶、嘧啶、吲哚等所有藥用相關雜環胺取代基耐受：兼容-CF?、-CN、-酯基、-鹵素等復雜官能團位置無差別：鄰位、間位、對位氨基均可高效轉化（圖3）

圖3 底物范圍

該方法成功實現C-Br、C-Cl、C-I、C-F、C-N、C-S、C-Se、C-O鍵構建，并通過過渡金屬催化形成C(sp2)-C(sp2)和C(sp2)-C(sp3)鍵。（圖4）

圖4  C-Br、C-Cl、C-I、C-F、C-N、C-S、C-Se、C-O鍵構建

對普魯卡因、法西地爾等12種臨床藥物進行脫氨氯代修飾，收率提升3-5倍。例如，抗炎藥依托考昔通過三步一鍋法合成，總收率達28%。

公斤級放大實驗顯示，產物119收率達90%，具備工業化潛力。

實現復雜藥物分子的精準修飾，如抗炎藥Etoricoxib的后期功能化改造，可顯著縮短研發周期。（圖5）

圖5 藥物后期修飾及公斤級規模化生產

為傳統重氮鹽工藝提供更安全、高效的替代方案，降低制藥企業安全風險。

推動精細化工領域向綠色合成轉型，助力“雙碳”目標實現。

為創新藥開發提供新工具，縮短藥物分子從實驗室到市場的周期。

這項研究的意義不僅在于提供了一種 “更安全、更通用” 的脫氨官能化方法，更在于重新激活了芳香胺這一 “廉價易得” 的原料 —— 未來，制藥企業或許能直接用芳香胺庫快速合成藥物候選分子，化工生產也能避免重氮鹽的安全隱患，為合成化學向 “綠色、高效、安全” 轉型提供了新范式。

Tu,G.,Xiao,K.,Chen,X.et al. Nature (2025). 

doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

張夏衡，國科大杭州高等研究院特聘研究員

2009年本科畢業于四川大學化學學院。2009-2015博士畢業于中國-科學-院上海有機化學研究所，師從糖化學家俞飚院士，博士期間主要從事復雜糖綴天然產物的全合成研究。2015-2020于美國普林斯頓大學從事博士后研究，師從2021年諾貝爾化學獎得主David MacMillan教授。2021年初入職復旦大學化學系任博士生導師，課題組長。2021年受聘于國科大杭州高等研究院，研究方向主要集中在可見光催化，自由基化學，過渡金屬催化等有機化學前沿領域。已在相關領域發表多篇學術論文，包括Nature （2篇），Nature communications（1篇）， J. Am. Chem. Soc.（3篇）等。

薛小松, 國家優青，中科院百人，博士生導師

2013年博士畢業于南開大學，師從程津培院士，并于同年留校任教。2018年入選“南開大學百名青年學術帶頭人”計劃。2017年9月-2020年8月，加州大學洛杉磯分校（UCLA）訪問學者，師從Ken Houk院士。2021年8月加入中國-科學-院上海有機化學研究所有機氟化學重點實驗室，并于同年獲得國家優青和中科院率-先行動“百人計劃”支持。

樂研一直在關注張夏衡和薛小松老師的工作，在今年3月推廣過張夏衡老師的文章（Nat.chem.:光催化仿生1,2-氨基遷移新突破），并且與薛小松老師有長期的產學研合作。

樂研——薛小松產學研合作相關產品

1、產品編號： 2295172 ；CAS：3048437-43-7

2、產品編號： 2295170；CAS：3048437-47-1