分子膠降解劑通過充當“分子粘合劑”，將特定的E3泛素連接酶與致病靶點蛋白拉近，利用人體自身的泛素-蛋白酶體系統精準降解靶蛋白。這種“斬草除根”的模式，尤其為傳統上因缺乏活性位點而被視為“不可成藥”的靶點提供了全新的解決方案。

分子膠作用機制圖（DOI: 10.1016/j.drudis.2024.104205）

目前，大多數成功和進入臨床的分子膠都圍繞著E3連接酶CRBN展開。其代表性藥物——來那度胺和泊馬度胺，通過降解轉錄因子IKZF1/3，在多發性骨髓瘤治療中取得了里程碑式的成功，驗證了整個分子膠領域的可行性。

基于這一經典-范式，研發人員不斷拓展CRBN的“底物圖譜”，催生了一系列新的熱門靶點：

·明星靶點GSPT1：腫瘤治療的新前沿

GSPT1是翻譯終止關鍵蛋白，在細胞周期和蛋白合成中起核心作用。其在AML、多發性骨髓瘤等多種癌癥中高表達，通過擾亂細胞周期、激活Wnt/β-catenin等致癌通路，驅動腫瘤增殖與進展。目前，圍繞 GSPT1 的分子膠降解劑研發未有上市的藥物，但已有多個國際藥企積極布局。

部分 GSPT1 降解劑研發管線（截至 2025 年 9 月）

部分公開結構

·潛力靶點NEK7：自免疾病的破局者

NEK7是NLRP3炎癥小體激活的關鍵結構性調節因子，通過非激酶依賴的方式促進NLRP3寡聚化，進而驅動IL-1β、IL-18成熟釋放并引發細胞焦亡，在痛風、動脈粥樣硬化等慢性炎癥疾病中起核心作用。

Monte Rosa的MRT-8102作為首-個進入臨床的NEK7分子膠，臨床前數據優異（納摩爾級降解效率，安全性窗超過200倍），使NEK7成為自身免疫疾病領域備受矚目的新靶點。諾華，Captor等企業也在積極推進相關項目。

部分 NEK7降解劑研發管線（截至 2025 年 9 月）

·精準靶點VAV1：自身免疫疾病的希望

VAV1是一種主要表達于免疫細胞的鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），在T細胞和B細胞的抗原受體信號傳導中發揮核心作用。它通過調控細胞活化和信號轉導，直接影響免疫細胞功能，成為治療自身免疫性疾病和慢性炎癥的潛力靶點。

諾華重金押注的MRT-6160已在臨床中展現出驚人效果——能在人體外周T細胞中高效降解超過90%的VAV1蛋白，為治療自身免疫性疾病帶來了全新希望。

·關鍵靶點WEE1：攻克耐藥的新利器

WEE1是調控細胞周期（S/G2期）和DNA損傷應答的關鍵激酶，通過抑制CDK活性防止DNA受損細胞過早進入有絲分裂。

作為首-創的WEE1分子膠降解劑，BMS-986463旨在通過徹-底清除WEE1蛋白，而非僅僅抑制其激酶活性，有望克服耐藥性、減少脫靶效應，從而為拓寬WEE1靶向療法的治療窗口帶來全新希望。

從諾華近80億美元的連續重注，到GSPT1、NEK7、VAV1、WEE1等明星靶點在腫瘤、自免等重大疾病領域的快速涌現，分子膠降解劑領域正展現出前所-未有的活力。這標志著該領域已從科學驗證階段，邁入了以靶點拓展和技術平臺為核心驅動的新周期。

盡管挑戰猶存，如E3連接酶的多樣性亟待豐富、理性設計能力仍需突破，但AI等新工具的賦能正加速這一進程。分子膠降解劑有望真正將大量“不可成藥”靶點納入現代醫藥的版圖，為患者帶來下一代突破性療法。未來的競爭，將是靶點眼光與平臺實力的綜合較量。

參考資料來源于公開資料以及智慧芽數據庫。

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