“冷凍干燥技術作為生物制劑、疫苗注射劑生產的核心工藝，正迎來一場由智能化、連續化和精準化驅動的深刻變革。美國食品藥品監督管理局（FDA）研究人員于2025年發表的一篇綜述，系統梳理了近年的技術趨勢與監管觀察，為我們揭示了這一領域的前沿圖景。”

01 行業背景：不僅僅是“干燥”，更是藥物穩定的基石

冷凍干燥通過移除水分，將液態藥物轉化為可在室溫下長期穩定的固體形態。其價值在新冠疫情中被無限放大——mRNA疫苗的分發，高度依賴于凍干技術實現的長效穩定。

FDA持續推動的“21世紀制藥質量”倡議，旨在鼓勵敏捷制造和技術的采納。為此，藥品評價和研究中心（CDER）設立了新興技術計劃（ETP），為業界與監管機構就創新工藝（如控制冰核）的早期對話搭建平臺。

02 監管視角下的現狀掃描：進步與差距并存

01

申報資料分析（2020-2023）

一項對162份申報（含新藥、仿制藥及生物制品）的深度分析顯示：

● 終點判斷仍偏傳統：62.5%的NDA和47.5%的ANDA采用“產品溫度接近擱板溫度”這一傳統指標來判斷干燥終點，方法雖可靠但相對被動。BLA中常用壓力比較測量法；

● PAT應用不足：在商業化生產方案中，可調諧二極管激光吸收光譜、近紅外光譜和無線產品溫度傳感器等工具均被證實有效，但整合PAT進行實時監控的比例較低（NDA 4.17%，ANDA 0.85%）；

* 3%的新藥申請提交中使用更先進的Smart™ 技術

● 放大生產的“數據鴻溝”：雖然多數企業遵循指南進行規模放大，但常缺乏充分的、基于數據的過程理解來支撐放大策略，這可能導致監管審評中發出缺陷信。

02

生產現場檢查洞察（2015-2019）

對201份檢查報告的分析揭示了企業面臨的共性挑戰，合計占所有凍干相關缺陷的約75%：

● 可見異物檢查：痛點。常見問題包括：缺陷標準庫不*、人員培訓不足、未遵循USP關于檢查時間和疲勞管理的建議；

● 無菌保障鏈路脆弱：涉及設備滅菌、無菌操作規范，以及關鍵的部分加塞西林從灌裝線到凍干機的轉運過程。此過程暴露于非密封環境，是無菌控制的高風險點，但常缺乏充分的煙霧研究驗證氣流保護；

● 工藝執行與文件記錄：包括關鍵工藝參數未明確界定、偏差調查不充分等。

03 四大技術革新未來

01

控制冰核技術

從“隨機”到“可控”，提升效率與均一性

● 技術核心：傳統冷凍中，冰晶隨機形成導致產品干燥行為和質量的批內/批間差異。CIN技術旨在所有西林中誘導冰核在預設的溫度和時間點同步形成；

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● 代表技術：Controlyo®（快速加壓-減壓法）等技術已成為商業凍干機的可選配置；    

● 巨大優勢：可顯著降低過冷度，形成更優的冰晶結構，從而將初級干燥時間縮短高達30%，并大幅提升產品外觀和復溶性能的均一性；

● 應用現狀：自2020年以來，已有一項NDA和一項BLA獲批使用CIN技術。FDA的ETP已評估多個相關申請，標志著其正從實驗室走向主流。

02

過程分析技術

為凍干安裝“眼睛”和“大腦”

● 壓差監測和壓力升監測：成本低、易實施。通過比對電容壓力計（測壓力）和皮拉尼真空計（測氣體成分相關壓力）的讀數差異，可作為工藝監測的重要依據，用于判斷初干階段是否結束。電容式壓力表測得的腔室與冷凝器之間的壓差，還能在泄漏檢測、故障排查、設備故障預警以及工藝速率監測等方面發揮輔助作用，并用于泄漏監控；

● 可調諧二極管激光吸收光譜：TDLAS是當前*的在線監測工具之一。它直接測量水蒸氣質量流速，是工藝開發的“利器”。通過結合模型，它能實時推算出整個批次的平均產品溫度、干燥阻力乃至最終水分含量，為工藝控制和終點判斷提供直接依據；

● 無線溫度監測系統：以TEMPRIS® 為代表，解決了商業化生產中有線熱電偶安裝繁瑣、污染風險高、監測點有限的痛點。這些無源傳感器可被無線讀取，并能放置在凍干機內任何位置的西林瓶中，提供全面的溫度分布圖，尤其利于驗證凍干機的性能邊界。目前已在歐洲的商業化生產中投入使用。

03

過程建模與數字孿生

從“經驗試錯”到“預測模擬”

● 廣泛應用：基于物理的傳熱傳質模型已廣泛用于工藝優化、放大、技術轉移和偏差影響評估。

● 監管認可：FDA和EMA均已發布關于計算模型可信度評估的思考文件，為其在監管提交中的應用鋪平道路。

04

制造模式

連續制造與微波輔助干燥

● 連續凍干：如“懸浮西林連續凍干”和“旋轉凍干”，旨在實現真正不間斷的生產。潛力在于減少瓶間差異，實現“每瓶都是黃金標準”的質量控制；

● 微波輔助凍干：利用微波進行體加熱，可將干燥時間縮短至傳統方法的1/3甚至更短。核心挑戰在于確保微波場分布的均勻性。

04 展望與行動呼吁

技術進步正將凍干從一門“藝術”轉變為高度可控的“科學”。然而，其廣泛應用仍面臨挑戰：對已有產品的變更成本、技術集成的復雜性、以及所需的人才技能轉變。

冷凍干燥的智能化革命已拉開序幕。擁抱這些技術，不僅意味著提升效率與質量，更是在構建面向未來、更具韌性的藥品制造體系。

Lyostar4.0：以Controlyo®可控冰核、Smart™智能開發、TDLAS與無線傳感四大技術，實現凍干工藝從經驗到可預見性的系統級躍遷

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01

SMART™

自動化工藝開發，數據驅動工藝

Smart 技術由康涅狄格大學與普渡大學科學家共同研發，是凍干工藝開發中的突破性工具，能夠顯著提升工藝摸索的效率與精準度，實現“智能化凍干工藝開發”。

● 采用MTM凍干技術，取代傳統的熱電偶（TCs）檢測方式，避免因探針插入而干擾樣品完整性。

● 用戶僅需輸入基本樣品信息，系統即可實時監測多項關鍵參數，包括：

# 冰層界面溫度（Tp-MTM）

# 樣品瓶底溫度（Tb-MTM）

# 冰層厚度（Lice）

# 傳質速率（dm/dt）

# 樣品電阻（Rp）

● 通過實時數據反饋與智能調節凍干條件，在1-2個凍干循環內即可開發凍干工藝，大幅縮短開發周期；

● 減少藥品消耗，避免多次實驗引入的誤差，助力新藥高效、高質量推向市場。特別適用于ADC、蛋白藥等高價值藥物的工藝開發。

02

ControLyo®：

精準控制成核溫度，保障產品均一性

ControLyo® 通過精準控制成核過程，解決了傳統冷凍中的過冷難題，實現了從實驗室到生產的全規模同步冷凍，確保凍干產品的高均一性與高品質，是凍干工藝可控性的關鍵突破。

液體在普通冷凍過程中會出現過冷現象，導致：

# 單一樣品內部濃度不均

# 不同樣品間冷凍速度不一致

# 凍干周期延長、樣品形態差異大

# 最終產品品質存在潛在不均勻風險

● ControLyo® 技術，實現對成核過程的控制，突破傳統真空或超聲誘導方法實驗室使用的局限；

● 適用于實驗室至生產全規模，確保整個批次產品在微觀層面實現同步冷凍；

● 形成均一的冰晶結構與晶體形態，避免藥品濃度梯度；

● 從根本上消除產品不均一性，提升凍干效率與批次一致性；

● 為凍干工藝提供可控、可放大、可重復的成核解決方案。

03

LyoFlux® TDLAS技術

對蒸汽質量流量進行精確測量，精確判定凍干終點

LyoFlux® 200 是基于雙視線可調諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）的創新型監測設備，適用于實驗室、中試及生產規模的凍干過程，提供實時、連續的水蒸氣質量流量監測與工藝洞察。

● 實時監測水蒸氣質量流量

● 精準判定初級與二次干燥終點

● 支持凍干機性能測試與工藝放大

● 實時計算傳熱系數（Kv）與產品平均溫度

● 非接觸、實時測量：不干擾工藝過程，提供連續數據流。

● 多參數同步輸出：包括質量流量、水蒸氣濃度、升華速率、產品溫度及Kv值。

● 高靈敏度與準確性：適用于從研發到生產的全規模凍干機，尤其適合ADC等高價值藥物。

● 目前可在生產型凍干機上實現的TDLAS檢測方案，具備規模化應用優勢。

04

Tempris® 無線溫度傳感

全程實時溫度記錄與監控

● 基于石英的傳感器溫度相關共振，無需電池工作

● 兼容各種進料系統:手動、半自動、全自動

● 可進行高壓滅菌

● 對含有隔離器的凍干機，更容易進料，提高安全性

● 提高穩定性，沒有有線溫度探頭的長線，降低了倒瓶的風險，能夠更好地在西林瓶中定位

說明：本文編譯自FDA研究人員Steve Y. Rhieu等人于《AAPS Open》(2025) 發表的綜述《Recent trends in pharmaceutical freeze-drying and control strategies...》，旨在概括核心內容與趨勢。

萊奧德創凍干工場——提供開放式的凍干平臺，助力生物醫藥企業加速研發與產業化進程！

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萊奧德創凍干工廠

技術優勢

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核心優勢

凍干設備和軟件(PATs)，凍干理念與技術 (QbD，Line of Sight )

● SMART™ 自動化工藝摸索技術，為產品提供數據支持的初步工藝；

● ControLyo® 可控瞬時成核技術，對成核溫度進行精確控制，確保產品均一性；

● LyoFlux® TDLAS技術，對蒸汽質量流量進行精確測量，精確判定凍干終點；

● Tempris® 無線溫度傳感器，提供產品溫度實時監測與記錄；

● Biopharma 凍干前后分析技術，對產品配方進行特征研究，避免凍干過程開發風險。

凍干工藝開發 

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凍干前后產品性能分析

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如果您對上述服務感興趣，可隨時聯系德祥科技或萊奧德創咨詢。

關于萊奧德創凍干工場

上海萊奧德創生物科技有限公司專注于提供凍干設備應用和制劑開發相關服務，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進中國生物醫藥技術創新升級，助力中國大健康行業的持續發展。萊奧德創在上海及廣州設有實驗室，擁有專業的技術團隊及國內外專家支持體系。

萊奧德創面向生物制藥、食品科學等各個領域行業客戶，提供凍干研發、放大、委托生產及培訓等服務。

前期研發

● 產品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態轉化溫度(Tg'、Tg)測定等；

● 實驗室工藝開發：凍干工藝開發:凍干制劑配方開發，工藝確定，申報材料撰寫；

● 凍干工藝優化：利用中試凍干機上PAT工具優化及縮短工藝；

● 凍干產品質量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務：如產品外觀問題、產品質量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術轉移

● 凍干工藝轉移/放大: 遠程技術指導+現場服務；

● 小批量凍干生產(NON-GMP)，臨床一期生產（GMP）；

其他業務

● 企業小團隊線上線下培訓服務：凍干原理，工藝開發，設備使用維護等；

● 凍干設備租賃服務。

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區，分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務于大中華區和亞太地區——在亞太地區有27個辦事處和銷售網點，5個維修中心和2個樣機實驗室。

30多年來，德祥一直深耕于科學儀器行業，主營產品有實驗室分析儀器、工業檢測儀器及過程控制設備，致力于為新老客戶提供更*的解決方案。公司業務包含儀器代理，維修售后，實驗室咨詢與規劃，CRO凍干工藝開發服務以及自主產品研發、生產、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及企業保持密切合作，服務客戶覆蓋制藥、醫療、商業實驗室、工業、環保、石化、食品飲料和電子等各個行業及領域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“影響力經銷商”、“年度代理商“、”年度銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經營的理念，致力于成為優秀的科學儀器供應商，為此我們從未停止前進的腳步。

我們始終相信，每一天都在使這個世界變得更美好！