毒蕈堿型乙酰膽堿受體（CHRM，又稱 M 受體）作為 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族的核心成員，是乙酰膽堿介導膽堿能信號通路的關(guān)鍵樞紐。從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認知調(diào)控到外周器官的功能穩(wěn)態(tài)，CHRM 的五個亞型（M1-M5）各司其職，又形成精密的調(diào)控網(wǎng)絡。近年來，隨著阿爾茨海默病、精神分裂癥、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等重大疾病的機制研究不斷深入，CHRM 各亞型的特異性功能逐漸明晰，成為跨神經(jīng)、呼吸、心血管等領(lǐng)域的熱門藥物靶點。

CHRM1-5 均為單亞基 7 次跨膜（7TM）糖蛋白，屬于 GPCR A 類（視紫紅質(zhì)樣）家族，其核心結(jié)構(gòu)高度保守，決定了配體結(jié)合與信號轉(zhuǎn)導的基礎(chǔ)框架：跨膜結(jié)構(gòu)域（TM1-TM7）：由 7 個疏水 α 螺旋組成，是受體的核心骨架，其中 TM3-TM7 形成的疏水口袋是乙酰膽堿等配體的結(jié)合位點。胞外環(huán)（ECL1-ECL3）參與配體的識別與結(jié)合，對配體的特異性起輔助作用。胞內(nèi)環(huán)（ICL1-ICL3）是與 G 蛋白結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，其中ICL3 的氨基酸序列差異最大，直接決定了各亞型與不同 G 蛋白的偶聯(lián)特異性。

盡管CHRM1-5在結(jié)構(gòu)上具有高度同源，但按 G 蛋白偶聯(lián)類型可分為兩類：Gq/11 偶聯(lián)型（M1、M3、M5） 和Gi/o 偶聯(lián)型（M2、M4），這種差異直接決定了其生理功能與疾病關(guān)聯(lián)的特異性。

CHRM2基因定位于7q35–q36，中樞器官多分布于海馬體、丘腦、腦干，發(fā)揮突觸前抑制作用，減少乙酰膽堿、去甲腎上腺素的釋放。外周高度富集于心臟、交感 / 副交感神經(jīng)末梢、平滑肌，在心臟層面發(fā)揮負性變時、變力、變傳導作用（減慢心率、減弱心肌收縮）。下游主要偶聯(lián)Gi/o蛋白，激活后通過兩條路徑發(fā)揮作用：α 亞基抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平降低，PKA 活性下降；βγ 亞基激活內(nèi)向整流鉀通道（GIRK），促進 K?外流，導致細胞膜超極化，同時抑制電壓門控 Ca2?通道，減少 Ca2?內(nèi)流。

CHRM3基因定位于1q43，廣泛分布于腺體、氣道、膀胱、胃腸道平滑肌中，主導外周腺體分泌（唾液、淚液、支氣管黏液、胃酸），調(diào)控氣道、胃腸道、膀胱平滑肌收縮。中樞器官主要分布在下丘腦和腦干，參與中樞體溫調(diào)節(jié)與攝食行為。下游與M1一致，主要偶聯(lián) Gq/11 蛋白，通過 PLCβ-IP3/DAG-Ca2?/PKC 通路發(fā)揮作用，次要情況下可激活 Gs 蛋白，使 cAMP 水平升高。

CHRM4基因定位于11p12–p11.2，集中分布于中樞紋狀體、伏隔核、海馬、皮層，核心作用是調(diào)控運動功能與多巴胺系統(tǒng)，參與獎賞機制、認知調(diào)控，同時通過突觸前抑制減少乙酰膽堿、多巴胺、谷氨酸的釋放。M4與M2同源，主要偶聯(lián) Gi/o 蛋白，通過抑制 AC 降低 cAMP 水平，激活 GIRK 通道引發(fā)細胞膜超極化；同時可通過 β-arrestin 介導非 G 蛋白依賴的信號通路。

CHRM5基因定位于15q14，中樞特異性分布于中腦多巴胺能神經(jīng)元、海馬、皮層，調(diào)控多巴胺釋放，參與獎賞、成癮、認知與情緒調(diào)節(jié)。外周分布于血管平滑肌、腎上腺，介導腦血管收縮，參與血壓調(diào)控。CHRM5屬于Gq/11 偶聯(lián)型受體，激活后通過 PLCβ 水解 PIP2，生成 IP3 和 DAG，促使胞內(nèi) Ca2?濃度升高，進而激活鈣調(diào)蛋白依賴性激酶 II（CaMKII）和 PKC，調(diào)控多巴胺神經(jīng)元的興奮性，同時影響 Kir 通道的活性。

CHRM 1-5的細胞模型