引言

2025 年 3 月 17 日，國家YJJ正式發布《藥品生產質量管理規范（GMP）附錄一（無菌藥品）》公開征求意見稿（行業簡稱 “2025 公開稿”），在國內無菌藥品生產監管中引入 CCS 污染控制策略，整體框架對標歐盟附錄一，我國無菌藥品生產環境管控體系的全面審計。2026 年 1 月 12 日，2026 版征求意見稿（最終定稿前核心修訂新版）落地征詢，全文條款從 2025 公開稿的 189 條大幅擴充至 235 條，其中第七章「潔凈區的確認和監測」作為核心技術章節，修訂力度全面升級、條款細化、技術指標非常嚴苛，直接決定藥企無菌生產環境合規整改方向。

本文圍繞潔凈區確認、再確認、日常監測三大核心模塊，嚴格對標兩版稿件原文條款，以文字解析和表格對比的形式，全面拆解自凈時間入法、雙粒徑檢測強制實施、風險周期精準細化、CCS 強制綁定、氣流流型全面升級、純蒸汽與壓縮氣體全流程納入等核心變化，幫助無菌藥企精準把握監管邊界、厘清合規差異、提前布局體系整改，避免最終定稿后出現合規漏洞。

一、版本背景與修訂邏輯

（一）兩版稿件時間與核心定位

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（二）第七章整體修訂邏輯

2025 版公開稿第七章「潔凈區的確認和監測」僅 22 條，內容側重基礎符合性檢查，要求寬泛且模糊；2026 內部稿該章節擴充至 38 條，修訂邏輯實現根本性轉變：確認環節重技術全覆蓋、再確認環節重風險分級管控、日常監測重數據持續追蹤，且將 CCS 污染控制策略貫穿環境管控全流程，同時強化氣流流型動態驗證要求、新增純蒸汽、壓縮氣體等公用系統檢測要求，從過往 “被動符合性檢查” 升級為 “主動基于風險的全流程動態管控”，更貼合無菌藥品生產質量防控核心需求。

二、潔凈區「確認」：2026 稿新增強制項，自凈時間正式入法

潔凈區確認是無菌生產環境合規的基礎，是驗證潔凈區設計、安裝、運行能否滿足生產要求的核心環節，2026 內部稿在 2025 公開稿基礎上，大幅擴充確認項目、細化技術指標，補充了多項管控空白。

（一）2025 公開稿確認環節原文核心條款

第七十五條（確認項目）：潔凈區確認至少包括 7 項內容，具體如下：

· 過濾器完整性測試

· 風量 / 風速檢測

· 壓差檢測

· 氣流流型測試

· 懸浮粒子檢測

· 微生物檢測

· 溫濕度檢測

第七十六條（級別確認）：僅要求檢測≥0.5μm 單一粒徑粒子，執行靜態 + 動態雙重檢測，未提及≥5μm 粒子檢測、自凈時間相關要求。

2025版備注說明：

· 公用系統說明（2025 版）：

2025 公開稿在第五章公用系統已有純蒸汽、壓縮氣體要求，但未納入第七章潔凈區 “確認” 項目，僅為原則性要求，未強制綁定潔凈區確認流程。

· 氣流流型（2025 版）：

僅要求做氣流可視化測試，未強制動態模擬、未強制視頻歸檔、未綁定 CCS；未提及中性浮力、未規范示蹤劑 / 示蹤試劑要求。

（二）2026 內部稿確認環節原文核心條款

第七十七條（確認項目，強制 10 項）：潔凈室確認至少涵蓋以下十項內容：

· 過濾系統檢漏和完整性測試

· 風量和風速檢測

· 壓差檢測

· 氣流流型測試

· 懸浮粒子檢測（同步檢測≥0.5μm、≥5μm 雙粒徑）

· 微生物檢測（含浮游菌、沉降菌、表面微生物）

· 溫濕度檢測

· 潔凈區密閉性測試

· 自凈測試（自凈時間）

· 隔離器 / RABS 完整性測試（適用時）

第七十八條（級別確認，雙粒徑 + 自凈專項要求）：

1. 級別確認必須同時檢測≥0.5μm 和≥5μm 雙粒徑粒子，同步執行靜態 + 動態檢測；

2. 注釋明確：潔凈區懸浮粒子經短暫自凈（指導值：＜20 分鐘）后，需達到靜態標準；

3. A 級單向流必須檢測風速（0.36–0.54 m/s），非單向流（B/C/D 級）可采用自凈時間測試替代風速測試。

2026版備注說明：

2026 版確認環節新增：2026 版明確純蒸汽質量、壓縮氣體質量納入潔凈區及公用系統確認，與環境確認同步執行、統一放行。

· 純蒸汽：干度、過熱度、不凝性氣體三項強制檢測；

· 壓縮氣體：露點、含油量、懸浮粒子、微生物四項強制檢測。

氣流流型（2026 版嚴格升級）：

1. 術語統一：由 “氣流可視化研究” 正式規范為氣流流型研究，對標 ISO14644 與 GB/T25915；

2. 靜態 + 動態雙強制：必須模擬人員干預、操作、開門等最差工況；

3. 視頻歸檔強制：全程錄像、帶時間戳、不可剪輯、必須歸檔；

4. 結果必須用于 CCS：流型結論直接作為取樣點、風險點、操作規范的制定依據；

5. 隔離器 / RABS 接口專項強化：必須證明無逆流、無外界空氣進入關鍵區域；

6. 新增中性浮力與示蹤劑要求：明確可視化示蹤介質應具備中性浮力，選用無毒、無殘留、不污染潔凈區的示蹤劑 / 示蹤試劑（純水霧、醫藥級醇類等），確保粒子能真實跟隨氣流軌跡，不得因自重沉降影響結果真實性。

（三）確認環節核心差異對比

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三、潔凈區「再確認」：周期細化 + 觸發條件擴容，風險導向凸顯

再確認是保障潔凈區長期穩定運行、持續符合生產要求的關鍵，2026 內部稿摒棄模糊表述，實現周期精準化、觸發條件全面化，強化風險防控的時效性。

（一）2025 公開稿再確認環節原文核心條款

第八十條（周期與觸發）：再確認周期僅籠統規定 A/B 級≤6 個月，C/D 級≤12 個月；觸發再確認的場景僅包括設備大修、系統重大變更、長期停機后重啟三類；純蒸汽、壓縮氣體未納入再確認清單。

（二）2026 內部稿再確認環節原文核心條款

第八十二條（再確認項目）：再確認至少涵蓋：

· 級別確認（雙粒徑粒子檢測）

· 終端過濾器完整性測試

· 風量檢測

· 壓差檢測

· 風速 / 自凈時間測試

· 微生物檢測

· 氣流流型測試（適用時）

· 純蒸汽質量復測

· 壓縮氣體質量復測

第八十三條（周期 + 觸發條件）：

1. 周期精準量化：A 級≤6 個月、B 級≤6 個月、C 級≤12 個月、D 級≤12 個月；

2. 強制觸發條件全面擴容，新增多項風險場景，且明確空調系統重啟必須檢測自凈時間；

3. 純蒸汽、壓縮氣體系統在過濾器更換、停機超 7 天、工藝變更后必須開展再確認。

2026版備注說明: 氣流流型再確認（2026 版新增）：

布局變更、氣流調整、關鍵設備更換后必須重做氣流流型，驗證保護有效性；同時需沿用中性浮力示蹤劑要求，確保流型再現性與合規性。

（三）再確認環節核心差異對比

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四、潔凈區「日常監測」：CCS 強制綁定，動態監測全面從嚴

日常監測是實時把控潔凈區生產環境狀態、及時發現污染風險的核心手段，2026 內部稿將風險管控落到實處，強化 CCS 綁定、細化監測標準、嚴控微生物風險，同步將純蒸汽、壓縮氣體納入日常監測體系。

（一）2025 公開稿日常監測環節原文核心條款

第八十五條：監測項目僅包含懸浮粒子、微生物、壓差、溫濕度；監測頻次要求 A/B 級動態監測、C/D 級定期監測；明確 A 級≥5μm 粒子動態標準為 20 個 /m3；純蒸汽、壓縮氣體未納入第七章日常監測，僅在第五章公用系統原則提及。

（二）2026 內部稿日常監測環節原文核心條款

第八十六條（監測計劃）：必須制定基于 CCS 污染控制策略和風險評估的文件化監測計劃，明確取樣點、監測頻次、警戒限 / 糾偏限、超標調查全流程，純蒸汽、壓縮氣體一并納入監測計劃。

第八十七條（風險評估要素）：監測計劃需綜合考量工藝 / 產品知識、氣流可視化結果、日常監測數據、環境微生物歷史數據、人員活動影響、純蒸汽與壓縮氣體使用風險六大核心要素。

第九十條（A 級專項監測）：懸浮粒子需全程連續監測，取樣流速≥28L/min；微生物監測覆蓋關鍵操作全流程，任何微生物生長均需啟動專項調查；≥5μm 粒子級別確認不作硬性規定，日常監測糾偏限為 29 個 /m3。

第九十五條（自凈時間關聯）：生產結束后立即啟動自凈程序，確保≤20 分鐘達到靜態標準，全程記錄自凈時間并納入環境數據趨勢分析。

純蒸汽 + 壓縮氣體日常監測（2026 版明確）：

· 純蒸汽：定期監測干度、過熱度、不凝性氣體；

· 壓縮氣體：定期監測露點、含油量、懸浮粒子、微生物；

· 數據納入趨勢分析，異常啟動偏差調查。

（三）日常監測環節核心差異對比

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五、核心差異匯總信息

為方便藥企快速梳理核心合規變化，將確認、再確認、日常監測三大模塊關鍵差異匯總如下：

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六、藥企合規落地實操建議

1. 快速更新確認驗證方案：立即補充自凈時間≤20 分鐘測試項目，落實≥0.5μm+≥5μm 雙粒徑粒子檢測，統一引用 GB/T 25915 標準，使潔凈區密閉性、隔離器完整性、氣流流型動態驗證 + 中性浮力示蹤劑合規、純蒸汽質量、壓縮氣體質量測試流程，確保確認項目全覆蓋、指標全達標。

2. 嚴格執行再確認周期：按照 A 級、B 級每 6 個月，C 級、D 級每 12 個月的要求，梳理現有再確認計劃，調整檢測頻次；重點落實停機＞7 天、過濾器更換、氣流變更等場景的強制再確認，重啟必測自凈時間、氣流流型（中性浮力示蹤）、純蒸汽與壓縮氣體性能，杜絕風險遺漏。

3. 搭建 CCS 體系化監測框架：完成 CCS 污染控制策略文件編制，將其與日常監測計劃深度綁定，細化取樣點、頻次、警戒糾偏限及超標調查流程，將氣流流型結果、純蒸汽、壓縮氣體納入統一監測體系，使六大風險評估要素，實現監測全流程可追溯、可管控。

4. 升級 A 級環境監測設備：更換符合≥28L/min 采樣流速的粒子計數器，實現 A 級區全程連續動態監測；優化微生物監測流程，建立 A 級微生物零生長管控機制，一旦檢出立即啟動調查、溯源整改。

5. 自凈時間全流程管理：將自凈時間納入確認、再確認、生產后環境管控全流程，做好數據記錄與趨勢分析，建立自凈時間異常預警機制，保障潔凈區快速恢復合規狀態。

6. 補齊公用系統檢測短板：同步配置純蒸汽質量檢測儀、壓縮氣體檢測設備，按新規完成干度、過熱度、不凝性氣體、露點、含油量、粒子、微生物等項目檢測，實現環境與公用系統同步合規。

結語

2026 年 GMP 附錄一內部征求意見稿，是我國無菌藥品生產環境管控體系的深度升級，打破了過往粗放式、符合性監管模式，轉向精細化、風險導向、全流程動態管控。自凈時間正式入法、雙粒徑檢測強制實施、氣流流型從靜態可視化升級為動態 + 視頻 + CCS + 中性浮力示蹤劑全閉環、CCS 策略全面綁定、再確認與監測標準從嚴，純蒸汽質量檢測與壓縮氣體測試從 “公用系統原則要求” 升級為 “潔凈區確認 — 再確認 — 日常監測全流程強制管控”，每一項變化都直擊無菌生產環境防控核心。兩稿相較 2010 版有著翻天覆地的變化。無菌藥企需精準對標當前兩版征詢意見稿件差異，快速完成驗證體系、監測體系、文件體系的全面整改，提前做好合規準備，既保障藥品生產質量安全，也順利適配新監管要求，實現合規與質量雙重提升。