手機版
化工儀器網手機版
化工儀器網小程序
官方微信
公眾號：chem17
掃碼關注視頻號
BAFF/BAFFR：B 細胞免疫的 “生死開關“
背景
B 細胞作為體液免疫的核心效應細胞，其發育、存活與功能穩態是維持機體正常免疫防御的基礎，而 BAFF（B 細胞激活因子，B Cell Activating Factor），也稱為 TNFSF13B（Tumor Necrosis Factor Superfamily Member 13B）對成熟B細胞的存活至關重要。BAFF屬于TNF家族細胞因子，除了可與BAFFR（TNFRSF13C）結合共同調節B細胞的存活外，還可與TACI（TNFRSF13CB）和BCMA（TNFRSF17）兩種受體結合。不同的是，BAFFR以單配體模式只結合BAFF，而TACI和BCMA還可結合TNF家族細胞因子另一成員APRIL。BAFF/BAFFR的基因消融，或者阻斷BAFF與BAFFR結合會導致大多數成熟B細胞死亡，這表明BAFF與BAFFR結合能誘導對B細胞存活至關重要的信號傳導。因此，BAFF–BAFFR信號對免疫反應以及自身免疫和B細胞惡性腫瘤等病理狀況都有深遠影響。
BAFF-BAFFR信號轉導
在未受刺激的細胞中，E3泛素連接酶的TRAF2–TRAF3–BIRC2–BIRC3復合體泛素化NIK激酶，從而導致其降解。該復合物還可能抑制來自BCR信號的SYK激酶。當BAFF與BAFFR結合后，最常見的信號轉導途徑為非典型NF-κB途徑，即TRAF3被招募到BAFFR的細胞質結構域，將TRAF2–TRAF3–BIRC2–BIRC3復合物重新導向為泛素化TRAF3，從而導致其降解。這種降解穩定了NIK并減輕了SYK的抑制。NIK磷酸化IKK1使其活化，進而磷酸化NF-κB2（p100），進而加工為p52，p52與RELB結合，轉位至細胞核并上調 BCL-2、BCL-xL、MCL-1 等抗凋亡基因表達，直接抑制 B 細胞凋亡，是維持 B 細胞長期存活的最關鍵通路。
除了NF-κB2信號傳導外，BAFF與BAFFR結合還激活了依賴磷酰肌醇-3-激酶（PI3K）的信號級聯反應。BAFF誘導AKT在Ser437和T308的PI3K-depenent磷酸化，從而實現包括GSK3β、轉錄因子FOXO、小核糖體亞基蛋白S6和翻譯抑制劑4EBP1在內的下游底物的磷酸化。BAFFR信號還通過IKK2和NF-κB1、p65和REL激活典型的NF-κB通路。從而介導 B 細胞代謝重編程，增強線粒體功能、促進蛋白質與 ATP 合成，同時驅動細胞周期進程，支持 B 細胞增殖。然而，其中許多信號調控的機制尚不清楚。
靶向BAFF/BAFFR的藥物研發進展
基于BAFF/BAFFR 在B細胞調控中的核心作用及疾病關聯，靶向BAFF/BAFFR的藥物研發已成為自身免疫病與 B 細胞腫瘤治療的熱點，目前形成單克隆抗體、雙特異性抗體、小分子化藥、融合蛋白、CAR-T、ADC等多元化研發格局。目前，由榮昌生物原研的Telitacicept和由GlaxoSmithKline 原研的Belimumab均已上市，兩種藥物均用于治療系統性紅斑狼瘡。此外，Ianalumab、Atacicept、Povetacicept等多種藥物正在申請上市中。
關于BAFF/BAFFR在研的部分藥物進展如下表所示：
BAFF/BAFFR的細胞模型
為助力BAFF/BAFFR靶點藥物研發，南京科佰開發了BAFF CHO、BAFFR Effector Reporter Cell、BAFFR CHO細胞篩選模型，產品驗證結果如下：
BAFF CHO CBP74286
Figure 3. Recombinant BAFF CHO stably expressing BAFF.
Figure 4. Blocking of BAFF induced TACI Effector Reporter Cell(C32) Activity by BAFF Neutralization Ab with BAFF CHO.
Figure 5. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C14) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C14) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO.
BAFFR Effector Reporter Cell CBP74346
Figure 6. Recombinant BAFFR Effector Reporter Cell stably expressing BAFFR.
Figure 7. Dose Response of Recombinant Human BAFF in BAFFR Effector Reporter Cell (C4).
Figure 8. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFF Blocking Ab with BAFF CHO. Blocking of BAFF induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFFR Blocking Ab with BAFF CHO.
Figure 9. Blocking of hBAFF Protein induced BAFFR Effector Reporter Cell(C4) Activity by BAFF/BAFFR Blocking Ab.
BAFFR CHO CBP74387
Figure 10. Recombinant BAFFR CHO constitutively expressing BAFFR.
相關產品
免責聲明
- 凡本網注明“來源：化工儀器網”的所有作品，均為浙江興旺寶明通網絡有限公司-化工儀器網合法擁有版權或有權使用的作品，未經本網授權不得轉載、摘編或利用其它方式使用上述作品。已經本網授權使用作品的，應在授權范圍內使用，并注明“來源：化工儀器網”。違反上述聲明者，本網將追究其相關法律責任。
- 本網轉載并注明自其他來源（非化工儀器網）的作品，目的在于傳遞更多信息，并不代表本網贊同其觀點和對其真實性負責，不承擔此類作品侵權行為的直接責任及連帶責任。其他媒體、網站或個人從本網轉載時，必須保留本網注明的作品第一來源，并自負版權等法律責任。
- 如涉及作品內容、版權等問題，請在作品發表之日起一周內與本網聯系，否則視為放棄相關權利。
采購中心