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引言
在生命科學領域，有一個形象的比喻廣為人知：DNA測序儀是“讀基因的機器”，而DNA合成儀則是“寫基因的機器”。如果說基因測序讓我們能夠讀懂生命的天書，那么基因合成則賦予了我們書寫這本天書的能力——按照自己的意愿設計和構建出全新的DNA分子。作為現代生物技術的核心工具之一，DNA合成儀正在深刻改變著基因工程、藥物研發和合成生物學的發展格局。
一、DNA合成儀究竟是什么
DNA合成儀，是設計用于合成結構上類似DNA或RNA的寡核苷酸的自動化儀器。通俗地說，它就像一臺為生命科學量身定制的分子打印機——普通打印機以墨盒為原料、以紙張為載體，而DNA合成儀則以四種核苷酸（A、T、C、G）為“分子墨水”，以固相載體為“紙張”，按照科研人員預先設定的序列順序，精確地將一個個核苷酸連接起來，最終生成一條具有特定堿基序列的人工DNA鏈。
DNA合成儀廣泛應用于基因工程、基因組學、藥物研究和診斷等領域，能夠快速、準確地合成所需的DNA片段和基因組，為科研人員提供有力的技術支持。目前，全球DNA合成儀市場的主要生產企業包括Biolytic、Bioautomation、擎科生物等，產品類型涵蓋從實驗室小批量合成到工業大規模生產的多種規格。
二、工作原理：固相亞磷酰胺三酯法與自動化控制系統
固相合成方法
目前市場上主流的DNA合成儀所采用的核心技術，是固相合成方法。該方法每次將一個核苷酸加到所接長的寡核苷酸鏈上，加入每一個核苷酸都利用相同的化學反應與相應的嘌呤或嘧啶堿基衍生物作用，廣泛應用的方法是DNA合成的磷酸酰胺法。
與生命體內DNA生物合成的方向相反，固相合成方法將DNA或RNA固定在固相載體上，從3‘端向5’端進行合成延伸，相鄰的核苷酸通過3‘→5’磷酸二酯鍵連接。
試劑驅動系統
DNA合成儀采用一定壓力的惰性氣體（氬氣）或氮氣及電磁閥組驅動液體試劑，也可采用氦氣驅動試劑。氬氣密度高、氧污染少，高壓氬氣常常用來啟動真空輔助系統及供給合成儀調節器。進入合成儀的氬氣通過顆粒過濾器后送到多個壓力調節器，調節器將氬氣輸送到特定的壓力閥來增加試劑和溶劑瓶的壓力，同時也將氬氣供給柱子和試劑閥體。
某些合成儀采用sliderblock滑塊系統及精密蠕動泵，可不采用氣體為驅動系統。采用氣體及電磁閥驅動液體試劑時，需首先將管路系統電磁閥前段、含試劑瓶組中壓力加壓到規定氣壓，通過合成管理軟件或手動打開電磁閥（一般打開時間為數毫秒），即可驅動液體試劑到所需的合成柱中。
基本結構組成
DNA合成儀的基本結構主要包括以下幾個部分：
壓力系統：系統壓力由超純氬（99.998%）提供。
試劑和溶劑儲液瓶：儀器上每個儲液瓶都有特定的位置，堿基瓶組包含四個標準堿基（A、C、T、G）以及用于熒光標記等合成的特殊堿基瓶位。儲液瓶蓋座和儀器上所有號碼相對應，試劑輸送系統是要加壓的，因此在瓶頸內部形成一氣密塞。
壓力管路及輸送管路：每個瓶子都有一個氬氣壓力管道及輸送管道進入瓶蓋插塞。氬氣管要保持在液體水平以上，而輸送管卻伸到瓶的底部。當閥門正確設置打開時，儲液瓶上部空間由氬氣加壓，液體被推進輸送管，流到其目的地。
輸送閥塊：試劑輸送系統包括兩個試劑閥塊（8堿基儀器有3個）及2個或4個柱閥塊。閥塊控制氣體和化學試劑流入柱子及出口。除亞磷酰胺和四唑以外，試劑和溶劑都被同時輸送到所有活化柱。每一個5端口柱閥塊將流出物導入廢液口、DMT收集口或DNA收集瓶。
柱子：起始結合在載體上的核苷酸裝在一次性的柱子中，柱體由惰性材料制成，固定過濾板是多孔性聚苯乙烯固定在兩端蓋子中。柱子是對稱的，每個柱子都用顏色編號表示不同的起始核苷酸。
在使用過程中，試劑通過底部的luer接頭流到柱子，通過流路節流閥中一個很小的通道流到柱子。
四步循環化學過程
在合成過程中，引物探針在合成的每個堿基疊加的循環過程中，每個循環都有脫DMT保護，通過可見光的定量檢測，可以判斷每個堿基合成的偶合效率，從而確定合成的量，最終得到高質的產品。合成儀配有多個獨立的檢測池，在合成過程中可以判定好壞，以減少因無法判斷而增加進一步的損失，并且每個柱子是獨立工作的，每條引物探針的判定都是獨立完成的。
三、為什么被稱為“寫基因的機器”
“寫基因的機器”這一稱謂，精準地捕捉了DNA合成儀最核心的功能定位。其核心作用主要體現在實現DNA序列的精準設計與合成，為合成生物學研究提供基礎材料。通過該儀器，科研人員能夠根據需要，合成特定序列的DNA片段，進而構建基因、基因組乃至人工生命系統，推動生命科學從觀測、描述向可預測、可定量及可工程化的方向躍升。
從功能本質來看，人類對遺傳信息的管理正在經歷三個階段的跨越：第一階段是“讀基因”——通過DNA測序技術讀取自然界中已有的遺傳信息；第二階段是“改基因”——通過基因編輯技術對現有基因進行修改和調控；第三階段則是“寫基因”——從頭設計和合成全新的DNA序列，開創了從“讀”到“寫”的根本性轉變。
DNA基因合成儀作為合成生物學的核心工具，在應用場景拓展方面展現出廣泛的應用潛力。在醫療領域，它可用于合成寡核苷酸藥物及治療性DNA疫苗；在農業領域，通過合成抗逆基因，利用基因編輯技術提升作物產量和品質；此外還在環境科學、能源開發等領域發揮著重要作用。
四、主要類型與代表產品
根據不同的使用場景和產能需求，DNA合成儀可分為多種類型。以下基于代表性產品進行介紹：
高通量DNA合成儀
DxOligo192合成儀（Biolytic）：該產品可配置多達37種試劑（包括多達27種特殊單體和4種標準單體、6種輔助試劑），每個合成柱的規模可達到5μmol。其特點包括全新的試劑混合系統，可以高效地混合分配到每個孔中的試劑；優化最少試劑使用量，以達到接近100%的反應效率；定制的Biolytic閥門可提供更快、更一致的響應時間；同時分配8個或更多噴嘴，精度可至2μl。其單次合成通量為1至192柱，單柱合成規模為5nmol至5μmol，可合成DNA、RNA、LNA、2‘-修飾RNA、DNA和RNA混合鏈等多種核酸類型。
OLIGOMAKER192高通量DNA/RNA合成儀：該機型共有192個合成柱，可在4小時內一次性合成192條產物（20mer），可配置6、8、10、15個堿基瓶位，可適配1L、2.5L或更大的試劑瓶，合成范圍為10nmol至1μmol。
LK-1536高通量寡核苷酸合成儀：一次可合成4塊384孔板，單柱合成規模為2nmol至200nmol，普通堿基瓶位4個，修飾單位瓶位3個，硫代瓶位1個，輔助試劑瓶為16個，單板單循環時間為5至6分鐘，一次合成通量可達1536條。試劑電磁閥采用德國Burkert液體閥，精度高達1μl，運動采用日本IAI品牌電缸驅動，精度高達0.1mm。
768道基因合成儀（擎科生物）：該設備可以一次合成768條寡核苷酸，主要用于合成DNA、RNA、特殊單體（LNA、dU、di）和硫代修飾等核酸。單道產量為2nmol至10nmol，每個循環時間不超過6.5分鐘，耦合率不低于99%，合成產物長度可達200個堿基。堿基瓶位8個，輔助試劑瓶位8個，堿基/試劑驅動方式為保護氣體壓出方式。
Dr.Oligo192XLc（Biolytic）：這款產品是可配置最多試劑瓶的高通量Oligo合成儀，多達37種試劑和高達5μmol的合成規模，可合成1至192條寡核苷酸。采用正在申請的新型混合系統設計，使用更少的試劑即可實現更高的化學反應效率。適用于高通量生產或者研發，并可以使用單柱和合成板進行合成。
中通量DNA合成儀
美國BioautomationMerMade-12DNARNA合成儀：配有12根合成柱、10個堿基瓶口、12個獨立的檢測池，是介于實驗室和中試生產規模的DNA、RNA合成儀器，可以合成DNA、RNA、LNA和PNA、修飾、簡并合成。
MM12DNA/RNA核酸探針引物合成儀：配有12根合成柱、10個堿基瓶口、12個獨立的檢測池，合成規模為25nmol至200μmol。除4種標準堿基及合成輔助試劑外，還有6個修飾堿基口，可以根據需要合成如FAM、氨基修飾、硫代修飾、其他熒光修飾及雙標TAQMAN探針等6種以上特殊堿基。其突出特點是不間斷輪換合成功能——上12條合成柱后，可在其中一條或幾條合成完畢后暫停設備，取下合成完的柱子，換上新的合成柱導入序列繼續合成。
HJ-12十二通道合成儀：可以用標準或化學修飾的核苷，一次合成1到12條高品質的寡核苷酸引物和修飾探針，用簡單的50nmol合成規格即可運行。
低通量/實驗室型DNA合成儀
OligoMakerX12：是一款靈活的12通道寡核苷酸合成儀，具有6個堿基位置，可以輕松升級到15個基本位置，適用于大學的小型實驗室，可以在1小時內合成多達12個寡核苷酸（20mer）。
OligoMaker48/6：具有48通道，具有6個堿基位置，可輕松升級到15個堿基位置，專為大學/醫院的研究使用需求量身定制，可以在1.5小時內合成10個寡核苷酸（20mer），在3小時內合成48個寡核苷酸（20mer）。
OligoMaker96型DNA/RNA合成儀：共有96個合成柱，可在2.5小時內合成96條產物（20mer），支持10nmol、50nmol、200nmol、1μmol的標準合成模式，如客戶自行填裝CPG，可根據需求合成10nmol至1000nmol的寡核苷酸。可合成長度為120bp的堿基序列，耦合率達到99%。
工業級/定制化DNA合成儀
OLIGOMAKER48工業級DNA/RNA合成儀：用于合成結構上類似DNA或RNA的寡核苷酸的自動化儀器，應用于固相合成法。該機型共有48個合成柱，可在2.5小時內一次性合成48條產物（20mer），合成范圍為10nmol至1μmol。
Dr.Oligo48中通量DNA/RNA引物合成儀：最多可配置42種試劑瓶位（4個單體、6個標準合成試劑和32個特殊單體），標準循環時間僅為5分鐘，是研究、開發、小規模生產的理想選擇。全新的特殊單體瓶位最多可以達到32個，可單次合成長度更長、更復雜的序列。
五、應用領域
DNA合成儀作為分子生物學與合成生物學的核心工具，其應用領域廣泛且不斷拓展：
基礎科研：合成突變基因片段，用于研究基因功能與疾病機制（如癌癥相關基因突變分析）；構建人工基因組、代謝通路或生物傳感器，推動微生物底盤細胞的工程化改造。Dr.Oligo系列DNA合成儀可用于寡核苷酸和基因合成、PCR/RT-PCR、siRNA/RNAi、DNA/RNA測序、免疫和生物化學、高通量篩選、天然產物生物合成、基因構建、雜交、SNPs等研究。
生物醫藥：合成寡核苷酸藥物（如ASO、siRNA）及治療性DNA疫苗；定制化CRISPR-Cas9系統的sgRNA，實現精準基因編輯。BiolyticRNA引物合成儀的應用包括基因合成、基因診斷、試劑盒、PCR/RT-PCR、siRNA、RNAi、miRNA、CRISPRCas9、DNA/RNA測序，涉及進化史、法醫學、免疫療法、診斷和治療研究等。
農業與食品：合成抗逆基因（如抗旱、抗病），通過基因編輯技術提升作物產量；合成酶基因用于發酵工程，優化食品添加劑（如維生素、氨基酸）的生產。
診斷與檢測：合成探針與引物，用于PCR、NGS等檢測技術，檢測試劑盒中的引物設計；合成DNA微陣列，實現高通量基因表達分析或疾病標志物篩查。
新興領域：DNA數據存儲，將二進制數據編碼為DNA序列，實現超高密度信息存儲；合成DNA折紙術，構建納米級結構用于藥物遞送或生物傳感。
工業應用：合成代謝途徑基因，優化微生物產氫、產醇效率；設計降解污染物的酶基因，通過合成生物學技術構建工程菌用于環境修復。
六、技術趨勢與展望
隨著技術的不斷進步，DNA合成儀正朝著高通量、低成本、自動化的方向發展。現代的合成儀能夠同時控制多達192或甚至1536個反應器進行DNA鏈的合成，這種高通量的合成能力極大地提高了生產效率，使得大規模的DNA合成成為可能。隨著工業自動化技術的發展，合成儀可以實現更高程度的自動化操作，減少人為錯誤，提高合成的準確性和重復性。智能化的控制系統還可以實時監控合成過程，確保合成質量。
隨著合成生物學的快速發展，對DNA合成的需求日益增長，不僅包括簡單的DNA元件，還包括長片段DNA乃至整個基因組的合成，這要求合成儀能夠適應不同長度、不同復雜度的DNA合成需求。未來的DNA合成儀有望實現更高的合成精度、更大的合成通量和更廣泛的合成應用，進一步促進生物科技領域的創新與發展。
七、結語
DNA合成儀，這臺以四個字母為分子墨水、將生命的語言一筆一畫書寫出來的機器，正在以速度和精度改寫現代生物學的邊界。從實驗室級別的引物合成，到工業級的大規模基因生產；從傳統的固相柱式合成，到高通量的微芯片并行合成，這項被譽為“寫基因的機器”的核心技術，正在將人類從解讀生命歷史推向創造生命未來的新時代，并持續為基因組編寫、精準醫療、DNA數據存儲和合成生物學等前沿領域提供不竭的創新動力。
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