在我們的大腦與身體各處，藏著一群默默無聞卻重要的細胞信號接收器，NPFFR2（神經(jīng)肽 FF 受體 2））就是其中最特別的一位。它深度參與疼痛調控、藥物耐受、能量代謝、情緒調節(jié)等關鍵生理過程，更是鎮(zhèn)痛、代謝紊亂、藥物成癮疾病的潛在治療突破口。然而長久以來，NPFFR2 的肽識別機制、亞型選擇性及激活原理始終成謎，嚴重制約了靶向藥物的研發(fā)進程。

2025年上海交通大學藥學院蔣軼團隊聯(lián)合臨港實驗室、中國科學院徐華強團隊，在Cell Reports 發(fā)表重磅研究，借助低溫電子顯微鏡技術，系統(tǒng)性解析 NPFFR2 與內源性神經(jīng)肽結合的精細結構，揭開 NPFFR2 配體識別、亞型特異性及激活調控的分子密碼，為精準靶向藥物設計筑牢結構基礎。

NPFFR及其信號通路

神經(jīng)肽 FF 受體 1 和 2（NPFFR1 和 NPFFR2）是 RF-酰胺肽 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 家族的成員。NPFFR1/NPFFR2 由八肽神經(jīng)肽 FF（NPFF，F(xiàn)LFQPQRF-NH2）和神經(jīng)肽 VF (124–131)（NPVF，VPNLPQRF-NH2）激活。

NPFF通過兩種受體NPFFR1和NPFFR2調控下丘腦的多種功能。有文獻報道NPFFR2激動劑dNPA在嚙齒動物中激活HPA軸的作用，并誘發(fā)焦慮效應。側面證實了下丘腦NPFFR2的直接作用可激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸并誘發(fā)焦慮樣行為。

NPFFR1 和 NPFFR2 由 NPVF 和 NPFF 激活，主要與 Gi/o 蛋白結合，參與各種生理過程，包括傷害感受、運動控制、生殖、血壓和食物攝入調節(jié)、能量穩(wěn)態(tài)、免疫炎癥以及對疼痛和應激的反應。

催乳素釋放肽（PrRP）是催乳素釋放肽受體（PrRPR）的內源性配體，該受體的激活與抗肥胖效應相關。催乳素釋放肽及其類似物還會激活神經(jīng)肽FF受體2（NPFF2R）。諾和諾德開發(fā)的 PrRP 類似物 NN501，通過激動 NPFFR2/GPR10，不靠抑制食欲、靠提升脂肪酸氧化減重，無 GLP1 類藥物胃腸道副作用，不易反彈。

NPFFR2 細胞模型