破題：被過度簡化的"海藻糖更好"神話

在生物制藥凍干配方開發領域，流傳著一句幾乎被奉為常識的話："海藻糖比蔗糖更好"。這個判斷來源于海藻糖更高的玻璃化轉變溫度（Tg’）、更弱的吸濕性以及其在干燥環境中出色的蛋白保護能力——這些都是有文獻依據的事實。

然而，當研究者將這一結論不加辨別地套用到所有配方開發場景時，麻煩就來了：高濃度單抗制劑因海藻糖溶解度不足而無法達到等摩爾保護比；復溶緩慢導致臨床使用不便；高原料成本在商業化階段帶來壓力……

真正科學的問題從來不是"哪種糖更好"，而是"哪種糖在這個特定場景下更合適"。本文將從物化性質對比出發，構建一套涵蓋7個維度的選型決策框架，幫助開發者在早期配方階段就做出有據可查、邏輯清晰的選擇。

2

蔗糖與海藻糖：物理化學性質全景對比

理解選型決策的前提，是深入掌握兩種糖的物化差異。下表匯總了與凍干保護性能直接相關的核心參數：

關鍵差異解讀：

3

7個選型決策維度

維度①：蛋白質等電點與配方pH—Maillard反應風險評估

蔗糖和海藻糖均為非還原糖，理論上不參與Maillard反應，因此這一維度不構成兩者間的差異化決策因素。但需要警惕的是：若配方中含有其他還原性輔料（如部分來源的聚山梨酯批次含有過氧化物），或蛋白質在pH條件下發生降解產生氨基酸小片段，仍需關注化學穩定性。

維度②：目標殘余水分—低水分環境下的Tg優勢放大

凍干餅的殘余水分（Residual Moisture Content, RMC）是Tg的關鍵調節變量。水分子作為增塑劑，可顯著降低固體基質的Tg（約每1% RMC降低10–15°C）。當RMC控制在≤1%時，海藻糖Tg可維持在100°C以上，而蔗糖Tg則可能降至50–55°C區間。

若產品規格要求RMC ≤ 0.5%（常見于需要高穩定性的生物制品），海藻糖的Tg安全余量優勢在室溫儲存場景下遠大于蔗糖。反之，若RMC控制在1–2%（可接受范圍），兩者均能滿足2–8°C冷鏈儲存需求，差異被壓縮（Carpenter & Crowe, 1988）。

維度③：儲存溫度要求—25°C vs 2–8°C的分水嶺

這是最直接決定保護劑選型的維度之一。以典型配方為例：含5%蔗糖的凍干餅RMC=1%時，Tg約55–60°C，儲存于25°C時T/Tg約為0.9（絕對溫度比），分子運動已較活躍；相同條件下5%海藻糖的Tg約100–110°C，T/Tg約為0.8，玻璃態更為穩固。

結論：室溫儲存（25°C，2年穩定性目標）的產品，海藻糖在物化層面具有明顯優勢；2–8°C冷鏈產品兩者差異縮小，可綜合考慮成本和溶解度。

維度④：蛋白/抗體濃度—高濃度制劑的溶解度壁壘

單抗高濃度皮下注射制劑的凍干中間體通常需要配置100–200 mg/mL的蛋白濃度，同時維持糖:蛋白摩爾比≥360:1以保證充分保護。以IgG（分子量約150 kDa）100 mg/mL為例：

• 需要海藻糖濃度：100 mg/mL ÷ 150,000 × 300 × 342.3 ≈ 68 mg/mL ≈ 200 mM，當前濃度下配制尚可，但當蛋白濃度升至200 mg/mL時所需海藻糖將超過130 mg/mL，逐漸逼近低溫溶解度極限。

• 蔗糖在此濃度下溶解度高，配制、過濾均無障礙。

維度⑤：復溶速度——臨床使用場景的實際影響

海藻糖無水物的較低溶解度和較高晶格能，導致其凍干餅的復溶速度通常慢于蔗糖配方。多項研究顯示，在相同餅塊結構和復溶體積下，海藻糖配方平均復溶時間比蔗糖延長30%–50%。

對于需要快速復溶的即用型注射劑，蔗糖在此維度占優；而對于復溶時間要求寬松的品種，此差異可接受。

維度⑥：法規先例—FDA已批準凍干產品中的糖使用統計

根據FDA橙皮書及已公開的生物制品許可申請（BLA）數據統計：

• 蔗糖：在凍干單抗、融合蛋白、重組蛋白類產品中使用頻率約為60–70%。

• 海藻糖：在凍干疫苗、酶替代療法產品中使用較多，近年來在單抗室溫儲存配方中占比上升。

法規層面，兩種糖均有充分的上市先例，不構成差異化審評風險。但選擇與已上市同類產品一致的保護劑，可在CMC審評中減少不必要的解釋負擔（ICH Q8(R2)）。

維度⑦：生產成本—商業化階段的現實考量

海藻糖原料成本高。對于年產量達百萬劑的商業化產品，若每劑需要20–50 mg保護劑，年消耗量達數噸，成本差異可能累積至數百萬美元級別。

在早期臨床（Phase I/II）階段，成本差異影響有限，可優先基于科學性能選擇；進入Phase III及商業化階段，需將成本納入配方選型的綜合評估矩陣，并在穩定性數據支持下做出最終決策。

4

選型決策樹（文字版）

基于上述7個維度，可構建如下邏輯決策樹：

Q1 產品是否要求室溫（25°C）儲存穩定性≥2年？

是

優先選擇海藻糖（Tg優勢顯著，建議結合RMC≤0.5%控制）

否

（2–8°C冷鏈）：進入第二問

Q2 配方中蛋白/抗體濃度是否＞80 mg/mL？

是

優先選擇蔗糖（海藻糖在高濃度下溶解度受限）

否

（低中濃度）：進入第三問

Q3 產品規格是否要求復溶時間＜1分鐘？

是

優先選擇蔗糖

否

進入第四問

Q4 項目是否處于商業化階段且成本敏感？

是

優先選擇蔗糖（成本優勢）

否

（研究/早期臨床）：進入第五問

Q5 產品是否對吸濕性有嚴格控制要求（如簡裝包裝、熱帶地區市場）？

是

優先選擇海藻糖（配合密封包裝及RMC嚴格控制）

否

兩者均可，基于蛋白特異性穩定性數據做最終決策

補充說明

決策樹并非單一路徑，實際開發中常見"混合策略"——以蔗糖為主保護劑、海藻糖為輔助組分，或引入甘氨酸等結晶型填充劑與非晶態糖組合使用，以同時優化Tg、餅塊外觀和復溶性能。

萊奧德創凍干工場——提供開放式的凍干平臺，助力生物醫藥企業加速研發與產業化進程！

?

萊奧德創凍干工廠

技術優勢

?

核心優勢

先進的凍干設備和軟件(PATs)，凍干理念與技術 (QbD，Line of Sight )

● SMART™ 自動化工藝摸索技術，為產品提供數據支持的初步工藝；

● ControLyo® 可控瞬時成核技術，對成核溫度進行精確控制，確保產品均一性；

● LyoFlux® TDLAS技術，對蒸汽質量流量進行精確測量，精確判定凍干終點；

● Tempris® 無線溫度傳感器，提供產品溫度實時監測與記錄；

● Biopharma 凍干前后分析技術，對產品配方進行特征研究，避免凍干過程開發風險。

凍干工藝開發 

（點擊查看大圖）

凍干前后產品性能分析

（點擊查看大圖）

如果您對上述服務感興趣，可隨時聯系德祥科技或萊奧德創咨詢。

關于萊奧德創凍干工場

上海萊奧德創生物科技有限公司專注于提供先進的凍干設備應用和制劑開發相關服務，依托于合作伙伴加拿大ATS集團SP品牌和英國Biopharma Group等的緊密合作，致力于促進中國生物醫藥技術創新升級，助力中國大健康行業的持續發展。萊奧德創在上海及廣州設有實驗室，擁有專業的技術團隊及國內外專家支持體系。

萊奧德創面向生物制藥、食品科學等各個領域行業客戶，提供凍干研發、放大、委托生產及培訓等服務。

前期研發

● 產品配方特征研究:共晶點溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態轉化溫度(Tg'、Tg)測定等；

● 實驗室工藝開發：凍干工藝開發:凍干制劑配方開發，工藝確定，申報材料撰寫；

● 凍干工藝優化：利用中試凍干機上PAT工具優化及縮短工藝；

● 凍干產品質量指標測試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務：如產品外觀問題、產品質量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術轉移

● 凍干工藝轉移/放大: 遠程技術指導+現場服務；

● 小批量凍干生產(NON-GMP)，臨床一期生產（GMP）；

其他業務

● 企業小團隊線上線下培訓服務：凍干原理，工藝開發，設備使用維護等；

● 凍干設備租賃服務。

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國香港特別行政區，分別在越南、廣州、上海、北京設立分公司。主要服務于大中華區和亞太地區——在亞太地區有27個辦事處和銷售網點，5個維修中心和2個樣機實驗室。

30多年來，德祥一直深耕于科學儀器行業，主營產品有實驗室分析儀器、工業檢測儀器及過程控制設備，致力于為新老客戶提供解決方案。公司業務包含儀器代理，維修售后，實驗室咨詢與規劃，CRO凍干工藝開發服務以及自主產品研發、生產、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機構、檢驗機構及企業保持密切合作，服務客戶覆蓋制藥、醫療、商業實驗室、工業、環保、石化、食品飲料和電子等各個行業及領域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“影響力經銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎“等殊榮。我們始終秉承誠信經營的理念，致力于成為優秀的科學儀器供應商，為此我們從未停止前進的腳步。

我們始終相信，每一天都在使這個世界變得更美好！