砜類骨架是抗炎、抗癌、抗菌等多款重磅藥物的核心結構，但傳統合成工藝污染大、安全風險高；臭氧作為綠色氧化劑優勢顯著，卻在微通道連續流超短反應時間內存在氧化動力學瓶頸，反應極易停留在亞砜中間體。西華大學團隊開發地球豐產鐵基可見光光催化耦合臭氧連續流氧化體系，僅需 7–9 秒即可高選擇性將各類硫醚一步氧化為砜，催化劑可循環、可克級放大，適配藥物、農藥中間體工業化生產，相關成果發表于綠色化學頂刊《Green Chemistry》。

一、行業痛點：砜合成長期面臨安全與綠色雙重難題

砜是藥物、功能材料的優勢骨架，羅非昔布（抗炎）、比卡魯胺（抗前列腺癌）、替硝唑（抗菌）、氨苯砜（抗麻風）等經典藥物分子均含砜結構。

1. 傳統氧化工藝缺陷重重

目前硫醚氧化制砜主流手段依賴間氯過氧苯甲酸 (m-CPBA)、高錳酸鉀、過一硫酸氫鉀等當量氧化劑：

· 成本高、原子經濟性差，產生大量含鹽有機廢液，違背綠色化學理念；

· 氧化劑氧化性強，底物官能團兼容性差，后處理復雜。

2. 臭氧 + 間歇反應：安全隱患巨大

臭氧是氧氣原位生成的綠色氧化劑，無固體副產物，但傳統釜式反應器傳質、傳熱能力差： 局部試劑富集、溫度驟升，極易發生熱失控、起火、爆炸，工業應用受限。

3. 純臭氧連續流存在致命動力學悖論

連續流微反應器憑借高效傳質傳熱，可安全使用高能臭氧，但出現關鍵難題： 硫醚→亞砜（第一步氧化，速率 k?）極易進行；亞砜→砜（第二步氧化，速率 k?）活化能壁壘高。 僅依靠臭氧自身氧化能力，在連續流秒級停留時間內，反應幾乎全部停滯在亞砜，想要得到砜必須額外添加高濃度過氧化氫二次氧化，流程繁瑣、成本上升。 國際 Kappe、Monbaliu 等課題組均證實了這一 “臭氧反應活性不足” 瓶頸。

二、突破性方案：鐵光催化協同臭氧，7–9 秒一步氧化至砜

西華大學研究團隊提出全新臭氧活化策略：儲量豐富、廉價硝酸鐵可見光光催化，原位生成超氧陰離子自由基 (?O??) 與單線態氧 (¹O?) 兩類活性氧，協同臭氧突破第二步氧化動力學壁壘，實現純氧氣源氧化劑、超短時間直接合成砜。

1. 連續流反應體系搭建

裝置采用透明玻璃微通道反應器，搭配 405 nm LED 可見光陣列；硫醚底物、鐵催化劑溶液經柱塞泵輸送，與臭氧發生器產出的 O?/O?混合氣流在線混合反應，全程控溫 0 ℃。

2. 反應條件篩選（以苯甲硫醚為模板底物）

基礎體系：九水硝酸鐵 (10 mol%) 催化、四丁基溴化銨 TBAB (20 mol%) 助劑、乙腈溶劑、405 nm 可見光、0 ℃、臭氧氧氣混合氣，停留時間 7.7 s，目標砜產物收率高達 96%，亞砜雜質僅 3%。 對照實驗清晰驗證各組分必要性：

1. 催化劑不可替代：更換三氟甲磺酸鐵、三溴化鐵、三氯化鐵，砜收率大幅跌至 65%–78%；無鐵催化劑時砜僅 60%，亞砜為主產物；

2. 光照是核心增效條件：避光條件下砜收率降至 81%；無光無鐵僅臭氧，砜收率僅 53%；

3. 溶劑適配性廣：乙腈、二氯乙烷、乙酸乙酯均可高收率反應，甲醇、DMF 幾乎只能得到亞砜。

三、廣譜底物兼容：藥物、雜環、新型除草劑全覆蓋

該催化體系底物適用范圍極廣，共合成 46 種砜類化合物，收率 38%–99%，全部控制在 7–9 秒停留時間內完成轉化：

1. 芳香硫醚：給電子基（甲基、甲氧基）、吸電子基（硝基、氰基）、鹵代苯硫醚均高效轉化；鄰位溴取代底物因位阻收率小幅下降；酚羥基、多環芳烴、雜環硫醚官能團耐受度優異；

2. 烷基硫醚：甲基、乙基、環丙基、芐基硫醚氧化效果穩定；

3. 重磅藥物及關鍵中間體合成 

o 羅非昔布中間體：94% 收率；

o 氨苯砜前體：89% 收率，一步脫保護即可得到原料藥；

o 替硝唑（抗菌藥）：61% 收率；

o 比卡魯胺（抗前列腺癌藥物）：93% 高收率；

o 舒林酸砜（抗癌潛力代謝物）；EPAC2 信號分子；

4. 新型農藥先導化合物 團隊合成一系列氨基甲酸酯取代砜類化合物，擬南芥根生長抑制活性篩選顯示：100 ppm 濃度下化合物 2aj 根系抑制率達 95.6%，是具有潛力的除草劑先導骨架。

特色可控切換：單一體系可選擇性合成亞砜 / 砜

僅通過調節臭氧濃度，無需更換催化劑、設備，即可實現化學選擇性切換：低臭氧用量時反應停留在亞砜，高臭氧濃度一步得到砜，一套連續流設備滿足兩類中間體生產需求。

四、工業化潛力拉滿：克級放大 + 催化劑可循環使用

1. 連續流規模化制備，產能穩定不降

· 苯甲硫醚放大：底物濃度提升 10 倍，流速提升 1.8 倍，產能提升 18 倍，砜收率維持 96%，小時產量 2.8 g；

· 比卡魯胺藥物放大：底物濃度提升 5 倍，流速翻倍，產能提升 10 倍，收率穩定 93%，每小時產出 4.1 g 原料藥； 放大過程無選擇性衰減，證明該工藝具備直接向中試、工業化轉化的基礎。

2. 鐵催化劑低成本循環，契合綠色化工要求

硝酸鐵水溶性優異，通過簡單液液萃取即可分離有機產物與水相鐵催化劑；回收后的催化水相直接循環使用 4 次，目標藥物產物收率均保持 90% 以上，催化劑無明顯失活，大幅降低生產成本與三廢排放。

五、機理深度解析：鐵 - 光協同雙路徑攻克氧化瓶頸

團隊通過動力學對照、自由基捕獲實驗、EPR 電子順磁共振表征完整闡明反應機制：

1. 動力學核心矛盾 間歇動力學測試證實：硫醚氧化為亞砜極快，亞砜二次氧化是決速步；單獨鐵催化劑（避光）、單獨光照僅能小幅加速該步，鐵 + 可見光協同才能實現速率跨越式提升。

2. 關鍵活性氧物種確認 自由基捕獲實驗：TEMPO、BHT、1,4 - 二甲氧基苯抑制反應，證明硫醚自由基陽離子是中間體；對苯醌（?O??捕獲劑）、DABCO（¹O?捕獲劑）顯著降低收率，叔丁醇（羥基自由基捕獲劑）無影響，證明體系核心活性氧為超氧陰離子自由基、單線態氧，無羥基自由基參與。 EPR 譜圖直接檢測到 DMPO 捕獲?O??六重特征峰、TEMP 捕獲 ¹O?三重特征峰，為機理提供直接光譜證據。

3. 雙并行反應通路 

o 通路 1：臭氧直接氧化路徑，臭氧進攻硫原子生成臭氧加合物，分步得到亞砜、砜；

o 通路 2：鐵光催化活性氧介導路徑（主通路） ① 可見光激發 Fe³+ 發生配體金屬電荷轉移 (LMCT) 生成激發態 * Fe³+； ② 與硫醚發生單電子轉移，生成 Fe²+ 與硫醚自由基陽離子； ③ Fe²+ 還原臭氧生成臭氧陰離子自由基，快速分解產生?O??； ④ *Fe³+ 作為光敏劑，將能量傳遞給氧氣生成 ¹O?； ⑤?O??、¹O?共同參與氧化，快速將亞砜轉化為砜，突破動力學壁壘。

六、研究總結與行業價值

1. 純氧氣源臭氧連續流一步制砜體系，7–9 秒超快反應，解決臭氧在秒級連續流中氧化能力不足的核心科學難題；

2. 全流程綠色優勢：氧化劑由氧氣原位生成、鐵催化劑廉價豐產、可多次循環、無大量固體危廢，替代傳統當量有毒氧化劑；

3. 工業落地適配性強：微通道反應器本質安全，無爆炸風險；克級放大收率無衰減，兼容藥物、農藥中間體規模化合成；單一設備可切換生產亞砜 / 砜兩類高價值中間體；

4. 拓展意義：建立 “金屬光催化激活高能氧化劑” 全新范式，為其他超快連續流反應克服動力學限制提供通用研發思路。